左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐环)治疗子宫内膜增生的临床疗效分析

李晓燕，冷金花

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐环)治疗子宫内膜增生的临床疗效分析

李晓燕，冷金花*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

目的 观察性研究左炔诺孕酮宫内缓释器(曼月乐)在子宫内膜增生治疗中的作用。 方法 收集2006年1月至2013年12月就诊于北京协和医院、使用曼月乐治疗子宫内膜增生的患者共42例，进行临床资料研究并进行随访。观察主要指标是上环后临床症状(阴道出血量)改善程度，以及带环3个月、6个月以及16个月子宫内膜病理逆转情况。 结果 曼月乐治疗子宫内膜增生病例共42例，其中子宫内膜增生不伴非典型性(EH)患者27例，子宫内膜不典型增生(AEH/EIN)患者15例。EH患者治疗前均有阴道出血多于月经1倍以上的症状，治疗后症状改善率为81.4%；而AEH/EIN患者治疗前有2例是因不育行诊刮时发现内膜病变，并无阴道出血增多症状，另13例患者症状改善率为84.6%，与EH患者比较，两者无显著性差异(P>0.05)。所有中、重度AEH/EIN患者阴道出血多的症状全部得到改善。轻、中、重度AEH/EIN患者在随访3个月时病理逆转比例为50%、33.3%及67%；随访6个月时为75%、100%及67%；随访至16个月时，中、重度AEH/EIN全部病理逆转，而有一例轻度AEH/EIN患者病变持续，无一例病情进展患者。 结论 曼月乐环能改善子宫内膜增生患者阴道出血多的症状，使AEH/EIN患者内膜得到逆转，是除手术及口服药物以外治疗子宫内膜增生的另一可靠选择。

子宫内膜增生； 不典型增生； 左炔诺孕酮宫内缓释器

(JReprodMed2017，26(4)：336-340)

根据2003年世界卫生组织(WHO)对子宫内膜增生的分类标准，多数医院对于子宫内膜增生都分为单纯增生、复杂增生及不典型增生三大类。但在2014年，WHO又将子宫内膜增生的分类进行了更新，分为二大类：一类是子宫内膜增生不伴非典型性(EH)，包括良性子宫内膜增生、单纯性增生、单纯性增生不伴非典型性、复杂性增生不伴非典型增生，是非拮抗雌激素刺激的结果；另一类是子宫内膜不典型增生(AEH/EIN)，主要包括复杂性不典型增生，同时也包括少量单纯性不典型增生。其非典型性重点指细胞的非典型性，不考虑子宫内膜结构的非典型性[1]。在西方国家，每年新增加的子宫内膜增生患者约为20万，若不给予治疗，约10%～20%发展为子宫内膜癌[2]。EH患者中约1%～3%发展成癌，而AEH/EIN患者中约1/3发展为癌[3]。

曼月乐是目前市面上唯一的左炔诺孕酮宫内缓释器(LNG-IUS，Mirena，Schering AG)，与传统的口服孕激素比较，曼月乐环在子宫内膜中浓度比例超出数百倍。它能使子宫内膜腺体萎缩，间质脱膜化，子宫内膜局部浓度较血浆浓度高。尽管目前国际上没有关于曼月乐环治疗子宫内膜增生的指南，但近几年有一些相关的报道。本研究的目的就是观察性研究曼月乐环对子宫内膜增生患者临床症状的改善情况以及子宫内膜逆转情况。

资料与方法

一、研究对象

选取2006年1月至2013年12月在我院妇产科接受曼月乐环治疗子宫内膜增生的患者共42例，按2014年WHO新的分类方法对其进行分类，其中EH患者27例，AEH/EIN患者15例(轻度8例，中度3例，重度4例)。入选标准：经诊断性刮宫并由我院病理科确诊为AEH/EIN或EH患者，近期无生育要求，近3个月内未规律服用激素类药物，无严重的内外科合并症。本研究属于回顾性病例对照研究。所有患者均签署知情同意书。

二、研究方法

术前由专人详细记录患者一般资料：包括年龄、孕次、产次、是否不孕、身高、体重、口服孕激素治疗史、门诊随访时症状改善程度、不育患者妊娠结局以及患者对于曼月乐环治疗的满意度初步评价。分段诊刮结果若为EH时，主要评价曼月乐环治疗后，对于患者症状改善以及满意度进行评价。将治疗前阴道出血量多于月经量1倍以上定义为阴道出血增多，将月经量少于治疗前1/2为症状改善。满意度分为：非常满意、满意、一般、效果欠佳四类，前两类视为满意。分段诊刮结果若为AEH/EIN时，根据患者一般情况、临床合并症以及自身意愿放置曼月乐环，每3个月至半年取环诊刮一次，评价子宫内膜病理逆转情况，随即更换一枚曼月乐环。所有子宫内膜病理均送至北京协和医院病理科进行病理诊断。

三、统计学分析

采用统计软件包SPSS 11.5进行统计分析，所有计数资料样本率及构成比对比均采用χ2检验，计算各变量OR值。计量资料均数之间的显著性检验采用方差分析以及独立样本的t检验。非正态分布资料采用秩和检验。以P<0.05为有统计学意义。

结 果

一、患者一般资料

EH患者共27例，平均年龄(40.8±6.4)岁，AEH/EIN患者15例，平均年龄 (32.9±5.7)岁，后者较前者年轻，差异有统计学意义(P<0.05)。AEH/EIN患者孕产次较EH患者少，而不育比例较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。EH患者有63%有口服药物史，而AEH/EIN患者则大多数选择直接使用曼月乐环治疗。EH患者中有2例因上环后阴道出血量大于月经量，1例患者胃肠道不适而取环随诊，取环时病理已经得到逆转。EH患者中1例因阴道出血量大，无生育要求主动要求切除子宫。而AEH/EIN患者中因有一例持续轻度不典型增生而主动要求切除子宫。

二、子宫内膜增生患者临床症状改善情况

全部EH患者治疗前均有阴道出血多于平时月经1倍以上的症状，治疗后症状改善率为81.4%；而AEH/EIN患者治疗前有2例是因不育行诊刮时发现内膜病变，并无阴道出血增多症状，另13例患者症状改善率为84.6%，与EH患者比较，两组症状改善率无显著性差异(P>0.05)(表1)。

三、AEH/EIN患者一般资料及病理逆转情况

AEH/EIN患者轻度8例，中度3例，重度4例(表1)。轻度、中度及重度AEH/EIN患者在年龄、体重指数、随访时间上的差异均无统计学意义(P>0.05)。所有中、重度AEH/EIN患者阴道出血多的症状全部得到改善。轻、中、重度AEH/EIN患者在随访3个月时病理逆转比例分别为75%、66.7%及75%；随访6个月时分别为87.5%、100%及75%；随访至16个月时，中、重度AEH/EIN全部病理逆转，而有一例轻度AEH/EIN患者病变仍持续，此患者合并严重的2型糖尿病，在治疗期间血糖控制一直欠稳定(表2、3)。

讨 论

治疗子宫内膜增生的目的包括：改善阴道出血过多的症状以及避免子宫内膜癌变[4]。对于无生育要求的AEH/EIN患者，全子宫切除是治疗首选，而对于EH患者，全子宫切除无疑是“过度治疗”。但口服孕激素又有相关的不良反应，患者顺应性较差[4]。

表1 AEH/EIN患者一般资料 [(x-±s),n(%)]

表2 AEH/EIN患者逆转情况 [n(%)]

曼月乐是一种T型宫内节育器，每天向宫腔直接释放约20 μg左炔诺孕酮。这个剂量较口服或胃肠外使用孕激素剂量小，但又较卵巢作用产生的734 pmol/L高，药物主要局部作用于子宫内膜及肌层，因此能在治疗有效的情况下，减少全身用药的不良反应产生[5]。

表3 子宫内膜增生患者一般资料及症状改善情况 [(x-±s),n(%)]

注：与AEH/EIN组比较，*P<0.05

临床对照研究显示，曼月乐能减少内膜细胞增生，减少孕激素受体亚型及雌激素受体α的表达，促进Fas表达，从而使内膜细胞凋亡[6]。已经有RCT研究[7]显示，使用曼月乐能有效治疗月经过多或功能性子宫出血导致的失血过多，曼月乐环能使患者阴道出血量减少79%～97%，而治疗后患者的满意度能达72%～94%。在控制经量过多方面，曼月乐环与口服孕激素效果相当甚至更胜一筹，而治疗的满意度、治疗后患者生活质量的改善程度均较口服孕激素好，而且更能使患者接受长期使用。但曼月环相关的小的不良反应较口服孕激素多。与子宫内膜切除术相比，控制经量以及改善患者生活质量方面并没有太多差异。在卫生经济学角度，曼月乐环比子宫内膜切除以及全子宫切除手术等治疗手段更有优势[8]。

曼月乐环能有效治疗子宫内膜增生，通过定期对患者进行诊刮随访，大多数患者子宫内膜在治疗12个月得到逆转。使用曼月乐环治疗不典型子宫内膜增生能降低子宫切除手术率，从而避免了不必要的手术风险[9]。有一项对meta分析(共纳入7项RCT研究，766例病例)对比曼月乐环及口服孕激素治疗AEH/EIN的疗效，分析结果显示：治疗3个月、6个月、12个月以及24个月后曼月乐对子宫内膜病理逆转效果都优于口服孕激素[5]。Haoula等[3]研究得到，曼月乐环治疗子宫内膜总逆转率94.1%，其中EH为96.8% (31/32)，AEH/EIN为89.4% (17/19)。Varma等[9]研究了80例曼月乐治疗子宫内膜EH的患者，平均逆转时间为9.4个月 (7～11个月)，其中69例患者(86%)在带环12个月时病理逆转，到24个月时，病理逆转患者达73例(91%)。他们的研究随访时间最长为7年，随访过程中无一例复发，51例患者无一例发展成子宫内膜癌。然而这些研究都缺少随机性及对照组。另有一前瞻性的观察性研究报道，曼月乐治疗内膜增生90%缓解，10%病变持续，其中1例EH在治疗期间发展成子宫内膜癌[9]。另有汇总研究中AEH/EIN期待治疗后总逆转率为54%(15/28)，AEH/EIN使用药物治疗的逆转率为93%(n=134)[10]。Gallos等[11]又对子宫内膜增生的保守治疗后复发方面作了相关研究，显示曼月乐治疗后的患者，复发率为13.7%(21/153)，而口服孕激素治疗后复发率为30.3%(20/66)，其中以AEH患者复发率较高[12.7%(18/142)vs. 27.3%(3/11)，P<0.001]。该研究进行生存分析发现，曼月乐环与口服孕激素比较，治疗12、24、36、48、60个月以及>60个月的累积复发率均较低，子宫切除率在使用曼月乐的患者中也较少[19.6%(30/153)vs. 31.8%(21/66)]，两组各有1例患者切除子宫后诊断为子宫内膜癌[11]。

考虑到国内外研究已证实曼月乐环能逆转绝大多数EH患者的内膜病变[13-15]。因此在本研究中，对于EH患者，并未全部进行每3个月重复一次内膜病理检查，以确定是否逆转，而更着重于观察患者的症状及满意度。而对于AEH/EIN患者，我们定期以诊刮的方式检查内膜病理情况，以确定放环后的逆转时间，研究最终得到，所有15例AEH/EIN患者，在随访16个月时的内膜逆转率为93.3%，这与文献报道的几率相符。

曼月乐环最常见的不良反应即阴道不规则少量出血，尤其是上环后6个月内，这一点降低了患者的顺应性，并且使观察子宫内膜的反应变得更复杂。我们研究的目的是期望曼月乐能减少子宫切除术比例。但基于个人选择、担心疾病进展等原因，一些口服孕激素治疗失败的患者，要求进行子宫切除术。而且一部分患者无生育要求，因此无论保守治疗效果如何，也主动要求切除子宫。在我们的研究中，一共有2例子宫切除术。1例因阴道出血量大，无生育要求主动要求切除子宫，另1例因持续轻度AEH而主动要求切除子宫。

本研究结果显示，不适合或不愿意进行手术或口服药物治疗的子宫内膜增生患者，可选择使用曼月乐环。曼月乐环是一种简单且有效的治疗选择，大多数患者也能耐受，尤其是对于一部分同时需要避孕的患者。

长期以来，口服孕激素以及子宫切除手术是子宫内膜增生公认的方法。曼月乐环在治疗子宫内膜增生方面的大样本量研究不多，国内外现有的小样本量研究结果均肯定了曼月乐的疗效，但仍需要进行大样本随机对照试验，对比口服孕激素、曼月乐环以及手术在治疗子宫内膜增生中的优势[16]。

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[编辑：侯丽]

Levonorgestrel intrauterine system as a treatment option for endometrial hyperplasia

LIXiao-yan，LENGJin-hua*

DepartmentofObstetricsandGynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730

Objective：To evaluate the potential treatment effect of levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) on atypical and non-atypical endometrial hyperplasia.Methods：A prospective observational study was undertaken in Peking Union Medical College Hospital from 2006 to 2013. The women with abnormal uterus bleeding underwent an endometrial biopsy and were followed by the insertion of a LNG-IUS. The study was comprised of 42 patients. The main observation indicators were the improvement of clinical symptoms (vaginal bleeding increased) after insertion LNG-IUS and the pathological changes of endometrium after 3，6 and 16 months of treatment.Results：Among 42 patients treated with LNG-IUS，the histology examination showed endometrial hyperplasia without atypia(EH) in 27 patients，and atypical endometrial hyperplasia (AEH/EIN)in 15 patients. These patients chose to be managed conservatively with repeat sampling of endometrium. The EH patients had vaginal bleeding with volume 1 times more than menstruation before treatment，and 81.4% of them improved symptoms after treatment. Two of AEH/EIN patients were found endometrial lesions by infertility curettage before treatments，and they had no vaginal bleeding increased symptom. The symptoms improved rate of the other 13 patients was 84.6%，which was not significantly different with the EH patients(P>0.05). The vaginal bleeding increased symptom was improved in all patients with moderate and severe AEH/EIN. The vaginal bleeding increased symptom of the patients with mild，moderate and severe AEH/EIN had 50%，33.3% and 67% reversal of pathology at 3 months of follow-up，75%，100% and 67% at 6 months respectively. All the moderate and severe AEH/EIN patients reversed pathological changes. There was one mild AEH/EIN patient’s lesions persisted，but no one patient had lesion progression.Conclusions：LNG-IUS can improve the vaginal bleeding increased symptom in the patients with endometrial hyperplasia，and reverse the endometrial lesion. It is another reliable choice in addition to surgery and oral medication for treatment of endometrial hyperplasia in AEH/EIN patients.

Endometrial hyperplasia； Atypia； Levonorgestrel intrauterine system

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.009

2016-08-28；

2016-11-02

李晓燕，女，湖南人，博士，主治医师，妇产科学专业.(*

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