氧化苦参碱肠黏附缓释片的制备工艺研究

汝 鑫，李莹莹，阎 红，李 鑫

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 哈尔滨商业大学 药学院，哈尔滨 150076)

氧化苦参碱肠黏附缓释片的制备工艺研究

汝 鑫1，李莹莹2，阎 红2，李 鑫2

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 哈尔滨商业大学 药学院，哈尔滨 150076)

为研究氧化苦参碱肠黏附缓释片的制备工艺，采用单因素试验法对制剂处方中的卡波姆型号、十八醇与卡波姆比例、润滑剂用量、片硬度进行预选，在此基础上再用正交设计试验优化氧化苦参碱缓释片的制剂处方组合.氧化苦参碱缓释片最佳处方工艺为74.25%固体分散体、24.75%卡波姆与1%硬脂酸镁按照等量递增法混匀，粉末直接压片，硬度为5 N，片重400 mg/片.本制剂处方重现性良好，合理可行.

氧化苦参碱；缓释片；制备工艺

山豆根和苦参等中药中都含有氧化苦参碱(OMT)，一般都是从苦参中提取，目前大多数应用于对乙肝的治疗[1].一些研究表明OMT在心血管方面有一定的治疗效果，例如心律不齐、心脏病中血流动力学不稳定、心肌缺血等[2].OMT可以抗乌头碱、哇巴因、肾上腺素、氯化钡还有冠脉结扎等引起的心脏病，能够有效地让心肌舒张期兴奋阈值有所提高，使得有效不适应期得以下降[3].有一些学者研究还发现氧化苦参碱具有抗肿瘤、抗炎等作用，此外，研究人员还发现氧化苦参碱可以达到镇痛、镇静、降血压等治疗效果[4-6].

肠黏附型缓释片有很多优点[7-8]：1)克服氧化苦参碱半衰期短的缺点；2)增加肠道的吸收，提高生物利用度；3)减少给药次数、提高患者适应性；4)降低药物副作用.根据适应症的特点以及从患者角度出发，本文旨在制备氧化苦参碱肠黏附速释片，并且对其制剂的处方工艺进行研究.

1 仪器与材料

SL102N电子分析天平(上海民桥精密科学仪器有限公司)、78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)、W201C数控恒温水浴锅(上海比朗仪器有限公司)、RCZ-6B3型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器有限公司)、DF-3智能磁力搅拌器(江苏省沃特机械设备有限公司)、DP30单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司).

氧化苦参碱(西安瑞林生物科技有限公司)、硬脂酸镁(曲阜市立药用辅料有限公司)、卡波姆934、卡波姆974、卡波姆940(源叶生物)、十八醇(上海品纯试剂有限公司).

2 方法与结果

称取一定质量的氧化苦参碱粉末加入过80目筛的十八醇中，混匀，放入70℃的水浴锅中熔融，使用电动搅拌器搅拌1 h，迅速放入冰水混合物中固化，待完全固化后放入20 ℃冰箱中冷冻4 h，取出，放入干燥器中干燥，24 h后取出研磨，过80目筛，即得氧化苦参碱十八醇固体分散体；使用卡波姆与固体分散体以一定比例混合，以硬脂酸镁做润滑剂制备肠黏附型缓释片.

2.1 氧化苦参碱缓释片工艺处方的单因素考察

2.1.1 黏附性能考察方法

采用自制测黏附力的装置[8]，实验时用502胶水将片剂的一面固定于 2 cm×2 cm 背面带挂钩的聚氯乙烯薄片上，备用；将胃或小肠组织剪成小段，用502胶水固定于同上规格的薄片上.滴生理盐水 5 滴于片剂表面润湿 10 min后与固定于薄片的胃或小肠接触，并给予500 g压力，维持施压时间 6 min，将薄片挂钩垂直固定，在薄片挂钩上系一塑料袋，通过贮水瓶以一定速度向袋中加水，直至片剂与黏膜分离，记录塑料袋、水及薄片的重量，即得体外最大黏附力.

2.1.2 卡波姆的型号对缓释片黏附性能的影响

保持处方中其他因素不变，选取同样比例不同型号的卡波姆，通过等量递增的方法混匀制备肠黏附缓释片，通过考察肠黏附性能来确定卡波姆型号.结果见表1.

表1 卡波姆型号对缓释片黏附性能的影响

卡波姆类型934974940肠黏附性/g56±0.242±0.439±0.2

由结果可知，卡波姆934的肠黏附性最好，因此选用卡波姆934作为缓释片的辅料.

2.1.3 十八醇与卡波姆的比例对缓释片黏附性的影响

按照十八醇与卡波姆0∶1、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、1∶0的比例，保持处方中其他因素不变，通过等量递增的方法混匀，制备肠黏附型缓释片，考察肠黏附性能，结果见表2.

表2 十八醇与卡波姆的比例对缓释片黏附性能的影响

比例0∶11∶21∶12∶13∶14∶11∶0黏附性/g35±0.543±2.149±4.057±1.256±0.643±0.718±0.2

由结果可知，十八醇与卡波姆的比例在1∶1～4∶1之间时黏附性能较好.

2.1.4 十八醇与卡波姆比例对缓释片释放的影响

按照十八醇与卡波姆0∶1、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、的比例，保持处方中其他因素不变，通过等量递增的方法混匀，制备肠黏附型缓释片，考察累计释放度，结果见表3、图1.

表3 十八醇与卡波姆的比例对缓释片释放的影响

t/h累积释放度/%1/21/12/13/14/11/00000000113.3±1.621.4±2.326.7±1.731.2±1336.7±1.843.3±1.4220.0±2.829.1±1.939.1±2.345.0±2.353.6±2.263.4±2.1428.5±3.842.0±2.757.7±3.668.4±2.581.2±1.989.2±2.4532.7±447.2±3.165.1±1.876.7±3.289.1±2.491.8±2.7635.0±2.251.3±2.472.3±2.581.9±2.492.2±3.191.8±1.1838.9±2.356.7±3.681.4±3.091.5±0.893.3±2.792.0±0.2

图1 十八醇与卡波姆的比例对缓释片释放的影响

由结果可见，当十八醇与卡波姆的比例为4∶1、3∶1、2∶1时释放曲线符合实验设计.

2.1.5 润滑剂用量对缓释片释放的影响

由于本处方黏性较大，因此需要比较大量的硬脂酸镁做润滑剂来克服粘冲的问题，保持十八醇与卡波姆比例不变，加入0.5%、1%、2%、3%的硬脂酸镁压制缓释片，考察润滑剂的用量对释放的影响，结果如表4、图2.

表4 润滑剂用量对缓释片释放的影响

t/h累积释放度/%0.512300000133.3±2.129.4±0.325.2±0.219.3±1.1252.6±2.945.5±3.938.9±1.029.7±2.3476.0±2.068.2±2.159.6±2.448.1±1.5585.6±3.176.2±3.268.5±2.857.2±3.7691.4±0.383.7±1.476.1±3.166.7±2.1891.7±0.692.6±2.188.7±1.279.6±2.1

图2 润滑剂用量对缓释片释放的影响

由实验结果得知，硬脂酸镁质量分数越大释放越缓慢，硬脂酸镁质量分数在0.5%～2%之间时，片剂的释放最好.

2.1.6 片硬度对缓释片释放的影响

当片硬度小于4 N时，由于片硬度过小很难进行包衣，保持处方中其他因素不变，分别用不同的压力压片使得片硬度为5～6 N、7～8 N、9～10 N，考察压片压力对药物释放的影响，结果如表5、图3.

由实验结果得知，随着片硬度的增加药物释放变慢，当片硬度在5～6 N左右时片的累计释放度符合实验设计.

表5 片硬度对缓释片释放的影响

t/min累积释放度/%5～6N7～8N9～10N0000129.1±3.122.5±2.513.3±1.9246.0±0.838.8±1.426.7±0.6468.5±1.359.4±1.947.7±4.1576.3±2.469.0±3.156.3±2.2683.2±1.676.5±0.862.5±0.2892.6±0.787.2±2.771.8±3.2

图3 片硬度对缓释片释放的影响

2.2 氧化苦参碱肠黏附缓释片的正交设计实验考察

以十八醇与卡波姆的比例、硬脂酸镁的用量，主药占总质量的百分比为因素，设计三因素三水平的正交设计，因素水平见表6.

表6 缓释片最佳处方筛选正交因素水平表

水平因素十八醇卡波姆比例(A)硬脂酸镁/%(B)片硬度/N(C)11∶20.5421∶31531∶426

以综合评分的方法对2、4、8 h的累计释放度进行评分，将评分结果进行加权相加后得出总分.本文将各点权重定为1.评分标准为：2 h累计释放度为45%为标准，计算公式为P2-45%；4 h累计释放度为65%为标准，计算公式为P4-65%；8 h累计释放度为93%，计算公式为P8-93%：总计算公式为：L=|P2-45%|×100+|P4-65%|×100+|P8-93%|×100.L值越小则释放效果越好，结果见表7.

表7 缓释片最佳处方筛选正交实验结果

试验号ABCDL1111120.7212227.83133321.3421236.2522317.1

续表7

试验号ABCDL6231210.97313217.38321313.59332111.6Ⅰ116.60014.73315.03313.133Ⅱ28.0679.4678.53312.000Ⅲ314.13314.60015.23313.667R8.5335.2666.71.667

将正交实验结果进行方差分析，见表8.

表8 缓释片最佳处方筛选正交结果方差分析

方差来源偏差平方和自由度方差F值显著性A115.707257.85326.6200.036B54.107227.05312.4480.074C87.180243.59020.0570.047

正交试验及方差结果分析：依据正交试验结果表的数据，可确定此实验中，影响顺序依次为十八醇与卡波姆的比例>片硬度>硬脂酸镁用量，A因素十八醇与卡波姆的比例对试验指标结果影响显著，且具有统计学意义，故优选A2，其最优组合为A2B2C2，即74.25%固体分散体、24.75%卡波姆与1%硬脂酸镁，片硬度为5 N，因此主药占缓释片总重的6.75%.

2.3 氧化苦参碱肠黏附缓释片的最佳处方验证

按照正交设计选出的最优处方，自制三批氧化苦参碱缓释片，考察三批片的累计释放度，结果见表9、图4.

表9 缓释片最佳工艺处方验证

t/h累积释放度/%第1批第2批第3批0000131.3±0.429.4±1.330.2±0.8246.5±1.645.7±2.144.3±1.1466.7±3.266.6±0.766.7±2.7574.2±0.872.5±1.173.2±1.3680.0±2.979.4±1.481.0±0.4893.8±1.694.1±0.293.4±1.1

图4 缓释片最佳工艺处方验证

测得肠黏附力为58 N，计算L值为4.由结果得知本处方工艺重现型良好，即确定本实验缓释片最佳处方工艺为：74.25%固体分散体、24.75%卡波姆与1%硬脂酸镁按照等量递增法混匀，粉末直接压片，硬度为5 N，片重400 mg/片.

3 讨 论

氧化苦参碱肠黏附型缓释片可克服氧化苦参碱半衰期短的弊端，增加肠道的吸收，提高其生物利用度，并且能够减少给药次数，提高患者的适应性，降低药物的副作用[9-10].

通过研究，肠黏附片使用十八醇作为骨架材料，卡波姆934作为肠黏附材料，通过粉末直接压片的方法得到，具有良好的黏附性能，可持续释药8 h，增加了片剂的释药时间，累计释放符合Higuchi方程.自制黏附力测试装置方法快速，价格低廉，操作简便，适用于研究制备各种胃肠道黏附制剂时对黏附性能的考察，本实验中片与小肠的接触时间、对装置施加的压力和滴水的速度对黏附测量结果均有影响.最终确定氧化苦参碱肠黏附缓释片的最佳工艺处方为：74.25%固体分散体、24.75%卡波姆与1%硬脂酸镁按照等量递增法混匀，粉末直接压片，硬度为5 N，片重400 mg/片.制剂处方重现性良好，合理可行，能够达到预期的缓释效果.

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Research on preparation of intestinal adhesion sustained-release tablet of oxymatrine

RU Xin1, LI Ying-ying2, YAN Hong2, LI Xin2

(1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China; 2. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

To research on the preparation technology of the intestinal adhesion sustained-release tablets of oxymatrine, the single factor experiment was used to screen the carbomer type, eighteen alcohol and carbomer ratio, the amount of lubricant, the hardness of the tablets in the preparation on the basis of orthogonal experimental design and optimization of oxymatrine sustained-release tablets formulation combination. Results indicated that the best prescription of oxymatrine sustained-release tablets was 74.25% of solid dispersion, 24.75% carbomer and 1% magnesium stearate according to the equal incremental method of mixing. The powder could be directly compressed, the hardness was 5 N, and weight was 400 mg/tablet. The prescription of the preparation was good, and the results were reasonable and feasible.

oxymatrine; sustained release tablets; preparation technology

2016-12-14.

黑龙江省教育厅科技项目(12541195)

汝 鑫(1994-)，男，硕士，研究方向：中药学

李 鑫(1971-)，男，硕士，副教授，硕士生导师，研究方向：药物新剂型.

TQ461

A

1672-0946(2017)02-0149-04