晚期NSCLC患者不同血清前梯度蛋白2含量梯度与EGFR-TKI联合化疗的疗效及预后的相关性

岳红红, 赵 亮, 姜 威

(武警总医院, 1. 过敏反应科; 2. 医务部, 北京, 100039)



晚期NSCLC患者不同血清前梯度蛋白2含量梯度与EGFR-TKI联合化疗的疗效及预后的相关性

岳红红1, 赵 亮2, 姜 威2

(武警总医院, 1. 过敏反应科; 2. 医务部, 北京, 100039)

非小细胞肺癌; 前梯度蛋白2; 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂; 预后

非小细胞肺癌(NSCLC)主要治疗方式是化疗，对于晚期NSCLC患者其治疗效果不佳。近年来研究[1]发现，分子靶向药物EGFR-TKI在晚期以及复发性NSCLC中有着良好的抗肿瘤效果。EGFR突变与临床疗效有一定的相关性，但由于EGFR突变检测较复杂，在临床上难以开展。因此，需要寻找一个新的替代标志物来判断EGFR-TKI的疗效。研究[2]发现, AGR2的表达与肿瘤的发生、发展及预后密切相关，被认为是一个很有前途的早期诊断和判定预后的标志性基因。本研究通过观察治疗前血清AGR2水平与EGFR-TKI联合化疗疗效的关系，探讨AGR2水平与晚期NSCLC患者预后的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年3月—2015年1月在本院住院治疗的肺癌患者88例，均经病理及影像学证实为非小细胞肺癌，其中男58例，女30例, ≤60岁38例, >60岁50例，年龄41～78岁，平均54.7岁; 腺癌54例，鳞癌34例; 低分化癌36例，中分化癌32例，高分化癌20例; 根据2009年肺癌TNM分期标准, Ⅲ期47例, Ⅳ期41例。临床上有可测量的病灶, Karnofsky评分>60分，预计生存期>3个月，血常规、肝肾功能、心电图正常; 治疗前1个月内未行其他抗肿瘤治疗。对照组为同时期健康体检者40例，男22例，女18例，年龄30～76岁，平均52.2岁。

1.2 治疗方法及疗效评价

所有患者采用GP化疗方案：吉西他滨1 000 mg/m2, 静脉滴注，第1、8天; 顺铂35 mg/m2, 静脉滴注，第1～3天。21 d为1个周期，至少应用2个周期。患者服用盐酸厄洛替尼150 mg/次, 1次/d。化疗期间，常规监测血压和心率，并给予对症支持治疗。治疗3个月后观察患者治疗前后生活质量改善情况(采用卡氏生活质量状态评分KPS); 按WHO实体瘤客观疗效标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD), 以(CR+PR+SD)为疾病控制率(DCR)。所有患者进行随访。肿瘤无进展生存期(PFS)为开始对肿瘤进行治疗到肿瘤出现继发性生长的时间。总生存期(OS)的定义是指从化疗开始至因任何原因引起死亡的时间。末次随访时间(2015年12月30日)为随访截止日期。

1.3 血清AGR2水平检测

NSCLC患者于化疗前及化疗2个疗程结束后及健康对照者在清晨空腹采集静脉血5 mL, 采用酶联免疫吸附法(ELISA)法检测AGR2，AGR2 ELISA试剂盒购自USCLIFE公司，严格按检测说明书操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料采用百分率表示，治疗前后KPS评分采用配对设计两样本比较的t检验，两组间的比较采用t检验。生存分析采用Kaplan-Meier法绘制无疾病进展时间曲线和生存曲线，采用Log-rank法统计分析生存差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

本组88例NSCLC患者，总DCR为62.5%(55/88)。根据年龄、性别、吸烟史及AGR2水平分析EGFR-TKI联合化疗疗效的差异，见表1。治疗后患者平均KPS评分(78.2±3.8)分，显著高于治疗前KPS评分(63.1±4.5)分(t=8.674,P=0.000)。NSCLC患者治疗前血清AGR2水平(13.57±5.43)ng/mL, 显著高于正常对照组(4.62±1.38)ng/mL(t=7.421,P=0.000)。NSCLC患者治疗后血清AGR2水平为(8.47±4.24)ng/mL, 显著低于化疗前水平(t=4.368,P=0.003)。将患者血清AGR2水平分成≤5 ng/mL、5～≤15 ng/mL、>15 ng/mL, 分析其对PFS的影响，结果见表1。将患者血清AGR2水平分成≤5 ng/mL、5～≤15 ng/mL、>15 ng/mL, 分析其对OS的影响, 3组患者的中位生存时间分别为7.5个月、10.8个月和6.7个月。

表1 晚期NSCLC患者疗效疗效

与有吸烟比较, *P<0.05;

与5～15 ng/mL比较, #P<0.05。

3 讨 论

分子靶向药物逐渐成为晚期NSCLC治疗的重要手段之一。已有研究[3]证实, EGFR-TKI应用于晚期NSCLC的临床治疗具有良好的效果。进一步研究发现, EGFR突变与EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的疗效密切相关, NCCN指南已经把EGFR基因突变阳性作为一线使用EGFR-TKI的先决条件。由于目前EGFR突变检测受到许多因素如实验室技术水平、价格等因素的制约，临床上无法广泛开展。因此，寻找一种新的替代或辅助EGFR突变检测到生物标志物就显得尤为重要。吴月明[4]研究发现，单独采用GP治疗晚期NSCLC的DCR为45.3%。在本研究中，作者采用EGFR-TKI联合GP化疗治疗晚期NSCLC患者，结果显示, 88例患者中，总DCR为62.5%(55/88)。提示EGFR-TKI联合GP化疗能有效提高其临床治疗效果。此外，治疗后患者的KPS 评分较治疗前显著提高。表明EGFR-TKI联合GP化疗能显著改善患者临床症状，提高生活质量。

AGR2是最早从乳腺癌细胞系MCF7的cDNA文库中筛选出非洲爪蟾xAG2(Xenopus anterior gradient-2)的同源基因，在健康人群中, AGR2表达极低，甚至检测不到，在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等肿瘤中均有过量表达，与肿瘤的发生发展密切相关[5]。Chung等[6]研究发现，在I期肺癌患者中，血清AGR2水平高于平均值(AUC= 0.858)。血清AGR2阳性表达与术后复发、预后不良有关。Alavi等[7]研究发现，几乎所有的NSCLC患者均有AGR2表达，并且AGR2水平是年轻患者总生存期一个很好的预测因子。本研究结果显示, NSCLC患者治疗前AGR2水平明显高于正常对照组，这与上述的研究结果相一致，提示血清AGR2水平与肿瘤的恶性程度有关。其原因可能是由于肿瘤细胞过度分泌AGR2释放入血所致。

Narumi等[8]研究发现，AGR2可以作为反映肺腺癌患者EGFR基因突变的辅助标志物，也是肺腺癌细胞EGFR-TKI治疗敏感性潜在的标志物。有研究[9]发现，在NCI-H460肺癌细胞系中, AGR2表达减少破坏了EGFR介导的信号转导途径。AGR2也是治疗肿瘤的潜在的靶点。在本研究中，作者依据健康对照者及肺癌患者AGR2水平，按5、15ng/mL为分界点进行分组，晚期NSCLC患者给予EGFR-TKI联合化疗后，血清AGR2水平较治疗前明显降低，并且5～15 ng/mL组患者，与AGR2≤5 ng/mL和>15 ng/mL组患者相比, DCR、PFS和MST均明显增加。血清AGR2水平与疗效及预后有关。但是，当AGR2水平>15 ng/mL时，与AGR2≤5 ng/mL时相比, DCR并未明显增加。这些患者AGR2更高，但对EGFR-TKI联合化疗的治疗敏感性变差, PFS和OS明显缩短。究其原因，目前尚不清楚。现有的研究[10]认为, AGR2一方面促进恶性转化及肿瘤转移，另一方面，增加了对化疗药物的耐受性。有研究[11]发现，在多种人类肿瘤细胞中, AGR2通过上调DUSP10, 抑制p38 MAPK和p53磷酸化，从而阻止肿瘤细胞凋亡。采用RNAi 技术特异地剔除AGR2基因，可明显减少肺癌细胞的转移[12]。因此，作者推测, AGR2水平越高，恶性程度越高，更快的出现肿瘤转移，从而导致患者更差的预后或者产生耐药性。

综上所述，血清AGR2水平梯度在晚期NSCLC采用EGFR-TKI联合化疗中具有重要的预测及预后价值。对于晚期NSCLC患者可以参考AGR2水平来选择EGFR-TKI治疗，但本研究仍存在一些不足之处，如样本量少，单个中心来源的病例，有待于进一步加大样本量、多中心临床研究等方法来进一步证实。

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[3] 王芬, 王洁, 白桦, 等. 晚期非小细胞肺癌EGFR蛋白磷酸化、基因突变与EGFR-TKI疗效相关性的研究[J]. 中国癌症杂志, 2014, 24(9): 657-668.

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[7] Alavi M, Mah V, Maresh EL, et al. High expression of AGR2 in lung cancer is predictive of poor survival[J]. BMC Cancer, 2015, 15: 655-661.

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2016-11-12

R 734.2

A

1672-2353(2017)05-179-03

10.7619/jcmp.201705060