氟比洛芬酯与曲马多术后镇痛效果及药物不良反应的Meta分析

邹良旺，赵喜越，邱恩毅，徐李娟，单云峰

（1.温州市龙湾区第一人民医院 外科，浙江 温州 325024；2.温州医科大学附属第一医院 麻醉科，浙江 温州 325015；3.温州市中心医院 放化疗科，浙江 温州 325000）

・文 献 研 究・

氟比洛芬酯与曲马多术后镇痛效果及药物不良反应的Meta分析

邹良旺1，赵喜越2，邱恩毅3，徐李娟2，单云峰2

（1.温州市龙湾区第一人民医院 外科，浙江 温州 325024；2.温州医科大学附属第一医院 麻醉科，浙江 温州 325015；3.温州市中心医院 放化疗科，浙江 温州 325000）

目的:比较分析氟比洛芬酯与曲马多的术后镇痛效果及药物不良反应发生情况。方法:检索中国知网、万方数据库等中文数据库及Medline、Pubmed等外文数据库，收集2006年1月至2015年5月间有关氟比洛芬酯与曲马多术后镇痛效果比较的临床随机对照试验；根据Cochrane系统评价手册5.0对纳入研究的文献进行质量评价；应用RevMan5.1软件对相应研究指标进行Meta分析。结果:共纳入10篇文献，共计728例患者；疗效方面:氟比洛芬酯组术后镇痛效果与曲马多组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；药物不良反应方面:氟比洛芬酯组恶心、呕吐的发生率显著低于曲马多组（RR=0.36，95%CI:0.26～0.50，P＜0.001），头晕发生率也显著低于曲马多组（RR=0.46，95%CI:0.26～0.83，P=0.01）；漏斗图表明各项指标没有显著性发表偏倚。结论:氟比洛芬酯术后镇痛的效果与曲马多相当，但恶心、呕吐、头晕等药物不良反应的发生率都明显低于曲马多。

氟比洛芬酯；曲马多；药物不良反应；Meta分析

有效的术后镇痛可以缓解手术患者的疼痛，阻断不良的应激反应，加速患者机体免疫功能的恢复，从而有利于患者的术后康复，改善预后与转归[1-3]。本研究通过分析现有的有关氟比洛芬酯（化学名:丙酸-1-乙酰氧基乙酯）与曲马多术后镇痛效果比较的临床随机对照试验，对氟比洛芬酯的临床效果及药物不良反应作出评价，进而为临床合理应用该药提供循证医学证据。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 检索策略 以2006年1月至2015年5月公开发表的有关氟比洛芬酯注射液与曲马多注射液用于术后镇痛效果比较的随机对照研究（限中英文文献）为研究对象。检索中国知网、万方数据库等中文数据库及Medline、Pubmed、SCI等外文数据库。检索词包括氟比洛芬酯、曲马多、术后镇痛、flurbiprofen axetil、tramadol、postoperative analgesia，并限定为随机对照试验。手工并机检查找相关参考文献。根据检索到的题目及摘要检索全文或直接与作者联系向其索取全文。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准:所纳入的临床研究必须为随机、对照；试验组采用氟比洛芬酯注射液注射，对照组采用曲马多注射液注射。排除标准:①回顾性研究的、治疗对照设置方法错误的、非随机和（或）随机方法不正确的文献；②对照组未采用曲马多注射液，而是采用其他如安慰剂、吗啡或地佐辛等镇痛药物。阅读全文后，根据以上纳入与排除标准，最后确定纳入本次Meta分析的研究。

1.3 质量评价 根据Cochrane系统评价手册5.0对纳入本研究的文献进行质量评价。分别由2位评价员进行独立评级及交叉核对，如遇分歧再由第三位评价员协助评级（A、B、C级）。质量评价标准如下:①是否采用了正确的随机分配方法；②是否正确地进行分配隐藏；③是否采取盲法，以及对哪些人进行了盲法；④随访及失访的情况。如果以上4条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小，评为A级；如果其中1条或多条质量评价标准仅为部分满足或不清楚，则该研究存在中度偏倚的可能性，评为B级；如果其中1条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在高度偏倚的可能性，评为C级。

1.4 统计学处理方法 使用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件对各项指标进行Meta分析。计量资料以均差（MD）或标准化MD表示，计数资料采用相对危险度（RR）表示。通过对各项指标的森林图Q检验所示的P值及I2值进行异质性检验:不存在异质性（P＜0.1和I2＜50%）则选用固定效应模型分析，如存在异质性（P＜0.1，I2＞50%）则采用随机效应模型；并分析异质性的原因，分层处理异质性的不同来源。必要时，采用敏感性分析，以检验结果的稳定性，对发表偏倚再进行测定分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选文献基本情况 根据题目、摘要及排除标准，共有10个独立的临床随机对照试验纳入Meta分析（文献4-13），见表1。共728例患者纳入本研究，氟比洛芬酯组376例，曲马多组352例。所有病例均为术后患者，且大部分是腹腔镜术后患者，均报道了术后疼痛发生与否及疼痛强度评分。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的质量评价 所纳入的10篇文献均提及为随机对照研究，有3篇文献提及分组方法（随机数字法或计算机随机）。研究质量评价结果:1篇A级，3篇B级，6篇C级，见表2。

2.3 临床疗效 术后各时间点氟比洛芬酯组与曲马多组2组间视觉模拟评分（visual analoguescale，VAS）差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 药物不良反应 全部文献进行Meta分析，氟比洛芬酯组恶心、呕吐的发生率显著低于曲马多组（RR=0.36，95%CI:0.26～0.50，P＜0.001），见图1；排除非腹腔镜手术文献进行第2次Meta分析，氟比洛芬酯组恶心、呕吐的发生率也显著低于曲马多组（RR=0.32，95%CI:0.21～0.50，P＜0.001），见图2。氟比洛芬酯组头晕发生率显著低于曲马多组（RR=0.46，95%CI:0.26～0.83，P=0.01），见图3；排除非腹腔镜手术文献进行第2次Meta分析，头晕发生率也显著低于曲马多组（RR=0.37，95%CI: 0.17～0.80，P=0.01），见图4。漏斗图表明各项指标没有显著性发表偏倚，见图5-6。

表2 纳入文献的质量评价

图1 氟比洛芬酯组与曲马多组恶心呕吐发生率的Meta分析

图2 排除非腹腔镜手术文献后氟比洛芬酯组与曲马多组恶心呕吐发生率的Meta分析

3 讨论

术后疼痛是机体受到手术刺激（组织损伤）后的一种反应，是由于术后化学、机械或温度改变刺激伤害感受器导致的急性炎性疼痛，通常持续不超过7 d；但如果不能在早期被充分控制，则可能发展为慢性术后疼痛或持续术后疼痛，其性质也有可能转变为神经病理性疼痛或混合性疼痛。所以，早期有效的术后镇痛不但可以减轻患者的痛苦，同时也有利于疾病的康复，有巨大的社会及经济效益[1]。本研究所采用的氟比洛芬酯注射液及曲马多注射液都适用于术后急性疼痛的治疗；同时本研究中728例手术患者大部分为腹腔镜术后患者，腹腔镜术后疼痛又有其自身的特点，包括气腹后膈肌上抬直接刺激膈神经、气腹引起内脏黏膜的暂时性缺血缺氧、高碳酸血症强化组织炎症反应及术后残留的CO2在水分的作用下转变成为碳酸持续刺激腹膜等[12]。这些均是非甾体抗炎药用于腹腔镜术后疼痛治疗的病理生理基础[11]。

图3 氟比洛芬酯组与曲马多组头晕发生率的Meta分析

图4 排除非腹腔镜手术文献后氟比洛芬酯组与曲马多组头晕发生率的Meta分析

图5 氟比洛芬酯组与曲马多组恶心呕吐发生率比较的漏斗图

图6 氟比洛芬酯组与曲马多组头晕发生率比较的漏斗图

氟比洛芬酯是全球第一个可以通过静脉给药的一种具有靶向镇痛效果的非选择性非甾体抗炎药[14]，是氟比洛芬进行酯化后得到的前体药，具有一定的亲脂性，将其溶于大豆油中利用特殊工艺制成的以软基质油为内层、以卵磷脂为外膜的脂微球（lip-microspheres，LM）载体内，通过静脉注射进入血液后，因其在组织分布上与脂质体相似，可以靶向聚集在手术切口及炎症部位[10]。到达靶向部位的氟比洛芬酯从LM释放出来后，在羧基酯酶作用下迅速水解成氟比洛芬，随后被巨噬细胞和中性粒细胞等前列腺素合成细胞摄取，抑制前列腺素的生物合成，进而减少手术创伤的炎症反应及组织水肿，并有效地减少末梢的伤害性感觉及疼痛知觉，而达到镇痛的效果[12]。静脉注射氟比洛芬酯15 min出现镇痛效果，30 min镇痛效果显著，1～5 h达到最佳镇痛效果；其生物半衰期为5.8 h[15-16]；用药24 h后约50%从尿中排出，主要代谢产物为2-（2-羟基-2-氟-4-联苯基）丙酸及其聚合物。相比之下，曲马多是一种非阿片类中枢性镇痛药，有2种异构体:（+）-曲马多和（-）-曲马多；前者及其代谢产物（+）-0-去甲基曲马多（M1）是μ阿片受体激动剂，两者又分别抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高了对脊髓疼痛传导的抑制作用；2种异构体的协同作用又增强了镇痛效果[17]。静脉注射曲马多起效迅速，2 h即可达到最佳镇痛效果，其生物半衰期为6 h；用药24 h后约80%的原形及其代谢产物从肾排出。本研究中2组在术后镇痛效果方面差异无统计学意义，术后各时间点氟比洛芬酯组与曲马多组2组间VAS评分的差异均无统计学意义；最佳镇痛效果均出现在术后4～6 h。但静脉注射曲马多后同时也作用于外周迷走神经末梢及中枢的疼痛触发带的化学受体易产生明显的不良反应，如头晕、恶心、呕吐、皮肤瘙痒等[3，17]；静脉注射氟比洛芬酯，避免了对胃肠道黏膜的直接刺激，同时其主要针对致痛因子进行靶向抑制，对中枢神经系统并无直接作用，故临床上较少出现头晕、恶心、呕吐等不良反应[4]。本研究也表明氟比洛芬酯组头晕、恶心及呕吐等药物不良反应的发生率均显著低于曲马多组。

综上所述，氟比洛芬酯与曲马多均为临床强效止痛药，二者镇痛效果比较差异无统计学意义，但前者用药后不良反应发生率明显低于后者，权衡利弊，可优选氟比洛芬酯作为首选术后镇痛药物，尤其适用腹腔镜术后患者。然而，本研究亦存在自身的不足，如入选的文献仅为10篇、入选患者共728例以及研究质量评价A级仅有1篇等，需进一步大样本的研究证实。

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（本文编辑：赵翠翠）

A Meta-analysis of f urbiprofen axetil versus tramadol in postoperative analgesia effect and adverse drug reactions

ZOU Liangwang1, ZHAO Xiyue2, QIU Enyi3, XU Lijuan2, SHAN Yunfeng2.
1.Department of Surgery, Wenzhou Longwan First People’s Hospital, Wenzhou, 325024; 2.Department of Anesthesiology, the First Aff liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 3.Department of Radiotherapy and Chemotherapy, Wenzhou Central Hospital, Wenzhou, 325000

Objective:To compare and analyze f urbiprofen axetil with tramadol in postoperative analgesic effect and the occurrence of adverse drug reactions.Methods:All the randomized controlled trials referring to the comparison of f urbiprofen axetil and tramadol in postoperative analgesia effect and adverse drug reactions were searched in the domestic and foreign databases (such as CNKI, WanFang database, Medline and Pubmed) in January 2006 to May 2015. The enrolled published literatures were analyzed using Meta-analysis method with RevMan 5.1 statistical analysis software.Results:Ten separate clinical randomized controlled trials including 728 cases were researched with the Meta-analysis. Objective responsiveness: there is no signif cant difference between the postoperative analgesia effect of f urbiprofen axetil group and that of tramadol group; But in the adverse drug reactions: the incidence of nauses and vomiting were lower in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group (P＜0.001), the RR and 95%CI were 0.36 (0.26-0.50). The incidence of dizziness was lower in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group (P=0.01), the RR and 95%CI were 0.46 (0.26-0.83). The funnel plots showed no signif cant publication bias in each indexes.Conclusion:The roles of postoperative analgesia effect in f urbiprofen axetil group are similar to tramadol group, but the incidence of adverse drug reactions are less in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group.

f urbiprofen axetil; tramadol; adverse drug reactions; Meta-analysis

R614

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.03.011

2016-04-05

邹良旺（1983-），男，浙江温州人，主治医师，硕士。

单云峰，主任医师，副教授，硕士生导师，Email: 13808807@qq.com。