念珠菌血症患者的临床及预后危险因素分析

苏冬梅 张波 黄燕 刘一 刘颖 任明霞 廖理菊

念珠菌血症患者的临床及预后危险因素分析

苏冬梅 张波 黄燕 刘一 刘颖 任明霞 廖理菊

目的 研究念珠菌血症的临床特征并探究影响其预后的危险因素。方法 回顾分析空军总医院2013年1月至2016年6月血培养念珠菌阳性病例，收集患者相应的临床及微生物资料，分组比较白色念珠菌与非白色念珠菌组及死亡组与存活组的临床特征，并探究影响其预后的危险因素。结果 共纳入42例，白色念珠菌血症9例，非白色念珠菌血症33例，平均年龄(53.5±26.9岁)，总住院死亡率为54.8%(23/42)。死亡组男性、APACHEⅡ评分、念珠菌评分、合并气管插管或切开、肝功能损害、脓毒症及休克、多脏器功能衰竭均大于存活组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示：APACHEⅡ评分[OR=1.250，P=0.047]、脓毒症及休克[OR=6.643，P=0.036 ]是患者死亡的独立危险因素。年龄>60岁是白色念珠菌血症的独立危险因素，热带念珠菌血症多见于年龄≤60岁患者(P<0.05)。ROC曲线表明念珠菌评分≥2.5、APACHEⅡ评分≥16.5是预测患者住院期间死亡的最佳切点，曲线下面积(AUC)分别为0.760、0.770，预测的准确度为中等。结论 念珠菌血症以非白色念珠菌为主，病情重，病死率高，除APACHEⅡ评分外，念珠菌评分也可作为患者预后不良的指标。

念珠菌病；真菌血症；临床分析；念珠菌评分；预后

在近几十年，念珠菌血症的发病率处于上升趋势，尤其见于免疫抑制和危重症患者，预后不佳，病死率高[1-2]。在美国，念珠菌血症占院内血流感染的第四位且是侵袭性真菌感染的首要病原体[3]。念珠菌血症的高发病率及致死率，以及高额医疗成本使其成为目前院内血流感染面临的严峻挑战。现对我院念珠菌血症患者的耐药情况、病原菌分布变化、流行趋势、临床特点进行回顾性分析，探究其相关的危险因素，为临床诊治及改善预后提供依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性调查我院2013年1月-2016年6月各科住院的血培养标本检验结果，血培养阳性的念珠菌共114株，涉及念珠菌血症感染的患者共42例，其中白色念珠菌9例，光滑念珠菌13例，热带念珠菌20例，未发现其他念珠菌属。收集42例患者的临床及微生物资料。同一病人多次分离的念珠菌菌株取首次分离株纳入本研究。

二、纳入标准

①住院患者；②年龄不限；③临床资料完整；④念珠菌血症的定义：血标本(外周静脉或中心静脉导管)培养念珠菌阳性，同时存在符合念珠菌感染的临床症状和体征，并排除可能污染的标本。符合上述①②③④的纳入本研究。其他定义：①念珠评分[4]：严重脓毒血症计2分、肠外静脉营养计1分，外科手术计1分，多部位念珠菌定植计1分。②APACHEⅡ评分：急性生理学及慢性健康状况评分，用于表示疾病的严重程度。③血培养阳性报警时间(TTP)：将血培养瓶放入仪器到产生阳性报警信号所用的时间。④合理抗真菌治疗：第一次血培养阳性结果采血后48h内应用敏感抗真菌药物。

三、真菌培养鉴定和药物敏感实验

血培养标本送入微生物室，放入BACTEC FX自动化血培养仪，仪器报警后记录血培养阳性报警时间(TTP)。细菌分离培养按 《全国临床检验操作规程》，采用法国生物梅里埃公司 VITEK 2 Compact 全自动细菌分析仪鉴定菌种，ATBTM-Fungus3药敏试剂盒进行药敏试验，按美国国家和临床实验室标准化协会( CLSI) 推荐的微量稀释法测定最低抑菌浓度。所有菌株进行氟康唑、伏立康唑、5-氟尿嘧啶、两性霉素B及伊曲康唑药敏实验，药敏判断折点参照2013年美国临床实验室标准化协会(CLSI)标准判读。

四、方法

1 制定统一调查表，采用回顾性研究方法对确诊念珠菌血症的资料进行分析。微生物数据来源于医院的感染管理系统。根据血培养结果是否为白色念珠菌，分为白色念珠菌组和非白色念珠菌组，调查内容包括两组患者的基础疾病、宿主因素、临床表现、实验室检查、治疗及转归。将P<0.1的单因素进行多因素Logistic回归分析，探究非白色念珠菌感染的独立危险因素。

2 死亡患者的临床特点及预后危险因素分析：以患者临床结局为界分为死亡组和存活组，分别对两组患者的一般资料、临床特征、实验室指标及治疗进行单因素分析，将P<0.05的单因素纳入多因素分析中，探究影响患者预后的独立危险因素，并用ROC曲线描述APACHEⅡ评分及念珠菌评分对患者预后的预测价值。

五、统计分析

结 果

一、一般资料

42例念珠菌血症患者中，白色念珠菌9例，非白色念珠菌33例(78.6%)(见表1)。其中男性23例，女性19例。年龄范围7-89岁，平均年龄(53.5±26.9岁)。死亡23例，总住院死亡率为54.8%(23/42)，归因死亡率为38.1%(16/42)，ICU病死率为60%(9/15)，其中30天内死亡18例(病死率为42.9%)，60天死亡率为91.3%(21/23)，平均存活时间29.7天。主要分布科室：重症医学科(35.7%)、血液科(31.0%)、外科(19.0%)。

二、血培养念珠菌分布情况

表1 42例念珠菌血症患者病原菌分布

三、不同年龄组血培养念珠菌分布情况

将患者分为≤60岁年龄组和>60岁年龄组，白色念珠菌血症多见于>60岁组(P<0.05)，而热带念珠菌血症多见于≤60岁组，P<0.05。(见表2)。

表2 不同年龄组血培养念珠菌分布情况

注：*P<0.05

四、念珠菌的药敏结果分析 (见表3)。

五、非白色念珠菌组与白色念珠菌组的临床特征分析

单因素分析显示，与白色念珠菌血症相比，感染前住院时间长易致非白色念珠菌血症感染(P<0.05)(见表4)。将P<0.1的单因素纳入多因素Logistic回归分析显示，年龄>60岁是白色念珠菌血症的独立危险因素[β=-2.032，OR值(95%CI)=0.131(0.022-0.778)，P=0.025]，感染前住院时间是非白色念珠菌的危险因素[β=0.013，OR值(95%CI)=1.852(0.994-1.033)，P=0.173]。

表3 3年间114株念珠菌对抗真菌药物的敏感性(%)

表4 非白色念珠菌组与白色念珠菌组的临床特点及相关危险因素

注：TTP值用h表示；*P<0.1

六、存活组与死亡组的临床特点及危险因素的分析

40例患者死亡组23例，生存组19例。单因素分析显示，两组患者在年龄、TTP值、基础疾病、临床表现及治疗方面，差异均无统计学意义(P>0.05)(见表5)。在男性、APACHEⅡ评分、念珠菌评分、气管插管或切开、合并肝功能损害、脓毒症及休克、多脏器功能衰竭，两组差异具有统计学意义，死亡组均大于存活组(P<0.05)，感染后住院时间大于4周，存活组大于死亡组(P<0.05)。(见表5)。

表5 存活组与死亡组的临床特点及危险因素的分析

注：TTP值用h表示；免疫抑制包括血液系统肿瘤及恶性血液病、实体肿瘤及放化疗、骨髓移植、长期使用激素至少6个月；*P<0.05

ROC曲线表明念珠菌评分≥2.5、APACHEⅡ评分≥16.5是预测患者住院期间死亡的最佳切点，曲线下面积(AUC)分别为0.760(P=0.004)、0.770(P=0.003)，灵敏度分别为56.5%和69.6%，特异度分别为78.9%和84.2%，预测的准确度为中等(图未列出)。

多因素Logistic回归分析显示：APACHEⅡ评分[β=0.223，OR值(95%CI)=1.250(1.002-1.559)，P=0.047]、脓毒症及休克[β=1.894，OR值(95%CI)=6.643(1.127-39.165)，P=0.036 ]是患者死亡的独立危险因素。(表未列出)。

讨 论

念珠菌是院内感染的常见病原体，它既可引起皮肤表面感染，也可引起体腔、血流感染甚至形成播散性念珠菌病。念珠菌血症因其治疗难度大、病死率高，是影响世界公共卫生的重要挑战。既往研究多报道白色念珠菌是念珠菌血症的首要病原体，50%-70%不等，然而近年来临床分离株中非白色念珠菌逐渐增多，已超过白色念珠感染。美国一项从1999到2004年的调查发现白色念珠菌血症发病率从52%下降到45%[5]。巴西一所保健医院涉及一项从2006年至2010年的研究显示，非白色念珠菌血症占所有念珠菌血症的54%[6]。本资料近三年数据表明，非白色念珠菌菌血症发病率稍有波动，未呈现明显的上升趋势，但每年比例仍远远高于白色念珠菌血症，且3年的非白色念珠菌占总念珠菌血症的78.6%，占有较大比重，高于近年的文献报道[7]，提示我院近3年间以非白色念珠菌血症感染为主。

本次调查发现，我院念珠菌血症患者占同期血流感染比例约为2.26%(42/1860)，低于美国报道的9.5%[8]，产生差异的原因考虑与地域、种族、菌株流行趋势及诊断标准等有关。本资料中，年龄大于60岁患者易感染白色念珠菌血症且是其独立的危险因素，与文献报道一致[9]，而小于60岁的青壮年组则多见热带念珠菌血症感染，出现此种变化的原因考虑与患者的基础疾病种类、免疫抑制状态、合并的侵袭性操作以及病原菌黏附宿主的能力不同有关。有文献报道，非白色念珠菌是糖尿病患者及腹腔感染患者的重要致病菌[10]，糖尿病患者免疫功能受损，这类患者通常较高频率地应用抗生素，且预防性的抗真菌治疗较一般患者早，而既往文献报道[11]预防性的抗真菌暴露可能与非白色念珠菌增加有关。本研究未发现上述差异，考虑与入选病例的差异及例数较少有关。

念珠菌属的构成比变化使其耐药率发生变化。近三年药敏结果显示念珠菌尤其是非白色念珠菌对三唑类抗真菌药耐药率较高，热带念珠菌及光滑念珠菌对氟康唑的敏感性仅为45.9%和36.1%，考虑与临床上氟康唑的广泛应用有关。相关文献报道[8]，念珠菌血症的病死率高达39.2%，ICU中为47.1%，本组患者中，总住院死亡率为54.8%，ICU中病死率为60%，高于文献报道，提示病原菌的流行趋势及疾病病种的差异。

影响念珠菌血症预后的危险因素较多，一般分为宿主因素及医源性因素。宿主因素包括高龄、多部位念珠菌定植、APACHEⅡ评分高、合并恶性肿瘤、糖尿病等基础疾病、低蛋白血症、脓毒症及休克、多脏器功能衰竭等；医源性因素主要包括中心静脉置管、肠外静脉营养、机械通气等侵袭性操作及合理的抗真菌治疗等[12-14]。本研究中，死亡组患者感染后住院时间大于4周少于存活组，表明念珠菌血症病情重，加快了患者的死亡进程，从而缩短了住院时间。多因素分析表明APACHEⅡ评分高、脓毒症及休克是患者死亡的独立危险因素，与以上文献报道一致。ROC曲线表明念珠菌评分、APACHEⅡ评分预测患者住院期间死亡的准确度为中等，念珠菌评分是Leon等[4]提出的帮助临床医师鉴别念珠菌的感染与定植，积分以2.5为界值，当患者个体评分>2.5分时确诊念珠菌感染的可能性是≤2.5评分的7.75倍。本研究通过ROC曲线表明念珠菌评分≥2.5是预测患者死亡的最佳切点，表明念珠菌评分也可作为患者预后不良的指标之一。在预防性及合理性抗真菌治疗方面，死亡组与生存组差异无统计学意义，表明抗真菌治疗并不能明显改善患者的预后，考虑与念珠菌血症患者病情重，易致脓毒症及休克有关，从而导致预后不良，减弱了两组的差异。因此在合理应用抗真菌药物基础上，积极治疗原发病，改善患者的疾病状态，增强患者的免疫力，加强营养支持，从而改善预后。未发现糖尿病、免疫抑制等与患者预后不良相关，考虑与病例数较少及基础疾病状态不同有关。

综上所述，念珠菌血症以非白色念珠菌感染为主，患者具有高龄、病情重、病死率高等特点，念珠菌评分也可作为患者预后不良的指标。在合理应用抗真菌药物同时，增强患者免疫防御能力，改善患者的一般状况，严格执行消毒隔离措施，对于降低感染、改善预后具有重要意义。

[1] Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, et al. Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2004, 23(4): 317-322.

[2] Bassetti M, Taramasso L, Nicco E, et al. Epidemiology, species distribution, antifungal susceptibility and outcome of nosocomial candidemia in a tertiary care hospital in Italy[J]. PLoS One, 2011, 6(9): e24198.

[3] Beck-Sague C, Jarvis WR. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States, 1980-1990. National Nosocomial Infections Surveillance System[J]. J Infect Dis, 1993, 167(5): 1247-1251.

[4] Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. Usefulness of the "Candida score" for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study[J]. Crit Care Med, 2009, 37(5): 1624-1633.

[5] Guinea J. Global trends in the distribution of Candida species causing candidemia[J]. Clin Microbiol Infect, 2014, 20 Suppl 6: 5-10.

[6] Peron IH, Reichert-Lima F, Busso-Lopes AF, et al. Resistance Surveillance in Candida albicans: A Five-Year Antifungal Susceptibility Evaluation in a Brazilian University Hospital[J]. PLoS One, 2016, 11(7): e0158126.

[7] Cornely OA, Gachot B, Akan H, et al. Epidemiology and outcome of fungemia in a cancer Cohort of the Infectious Diseases Group (IDG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC 65031) [J]. Clin Infect Dis, 2015, 61(3): 324-331.

[8] Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study[J]. Clin Infect Dis, 2004, 39(3): 309-317.

[9] Tang HJ, Liu WL, Lin HL, et al. Epidemiology and prognostic factors of candidemia in elderly patients[J]. Geriatr Gerontol Int, 2015, 15(6): 688-693.

[10] Khatib R, Johnson LB, Fakih MG, et al. Current trends in candidemia and species distribution among adults: Candida glabrata surpasses C. albicans in diabetic patients and abdominal sources[J]. Mycoses, 2016,59(12):781-786.

[11] Bassetti M, Ansaldi F, Nicolini L, et al. Incidence of candidaemia and relationship with fluconazole use in an intensive care unit. J Antimicrob Chemother, 2009, 64(3): 625-629.

[12] Hirano R, Sakamoto Y, Kudo K, et al. Retrospective analysis of mortality and Candida isolates of 75 patients with candidemia: a single hospital experience[J]. Infect Drug Resist, 2015, 8: 199-205.

[13] Puig-Asensio M, Padilla B, Garnacho-Montero J, et al. Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections: a population-based surveillance in Spain[J]. Clin Microbiol Infect, 2014, 20(4): 245-254.

[14] 钟雪锋,居阳,蒲纯,等. 院内获得性念珠菌血症的回顾性临床研究[J].中华医学杂志，2015,95(18):1386-1390.

Clinical characteristics and prognostic risk factors of candidemia

SUDong-mei,ZHANGBo,HUANGYan,LIUYi,LIUYing,RENMing-xia,LIAOLi-ju

AirForceHospitalofPLA,Beijing100142,China

Objective To explore the clinical characteristics and prognostic risk factors of candidemia. Methods The clinical features, microbiological data with candidemia in the Air Force Hospital of PLA were analyzed retrospectively. Comparisons were made with regards to the clinical features and prognostic risk factors between the dead and survival groups. Results A total of 42 cases selected, including 9 cases of C.albieans and 33 non-C.albicans cases. Their mean age was (53.5±26.9) years, and the total in-hospital fatality was 54.8% (23/42).The acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHEⅡ score), male, candida score, tracheal intubation or incision, liver disfunction, sepsis and septic shock, and MOF were higher in the death group than in the survival group. Multivariate logistic regression analysis showed that APACHEⅡ score (OR=1.250,P=0.047), and sepsis and septic shock (OR=6.643,P=0.036) were independent risk factors for death. Patients with age over 65 years old was independent risk factor for C.albieans. C.tropicals occurred more frequently in patients aged less than 60 years (P<0.05). ROC curves showed that candida score more than 2.5, and APACHEⅡ score more than 16.5 were the optimal cut-off points to predict the mortality, and area under the curve (AUC) were 0.760 and 0.770 respectively. The accuracy were medium. Conclusion The type of non-albicans species is mainly pathogen of candidemia, and the patients have severe clinical conditions and high mortality. In addition to APACHEⅡ score, candida score can also be used as an surrogate marker of poor prognosis in patients with candidemia.

Candidiasis; fungemia; clinical analysis; candida score; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.039

100142 北京，中国人民解放军空军总医院呼吸内科

张波，E-mail: zhangbohuxi@sina.com

2016-09-26]