125I粒子永久植入联合实时测温射频消融治疗肺癌效果分析

毛宇 杨秀彦 郭伟 黎明 张文华

125I粒子永久植入联合实时测温射频消融治疗肺癌效果分析

毛宇 杨秀彦 郭伟 黎明 张文华

目的探讨125I粒子永久植入联合实时测温射频消融治疗中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床效果。方法收集2012年10月至2015年1月在内蒙古呼和浩特市第一医院胸外科未接受外科手术治疗的中晚期NSCLC患者98例，根据患者意愿分为联合治疗组（n＝45）和常规治疗组（n＝53）。联合治疗组采用125I粒子永久植入联合实时测温射频消融治疗，并于术后3个月配合使用化疗方案（培美曲赛＋卡铂）；常规治疗组直接使用化疗方案（培美曲赛＋卡铂）。术后1周和1、3、6、12个月复查增强CT明确临床疗效。采用欧洲癌症研究与治疗组织肺癌患者生命质量测定特异性模块（EORQLQ—LCl3中文版）、肺癌患者的总生存质量评价表和生存时间比较两组患者治疗前和治疗后的差异。结果联合治疗组患者治疗后均未出现严重并发症，术后复查增强CT，可见病灶部位于术后1个月开始强化逐渐减弱，3～6个月出现125I粒子位置缓慢聚集，病灶逐步固化坏死，形成空洞，去血管征象和凝固性坏死明显。随访7～24个月，联合治疗组生存率88.9%，常规治疗组生存率49.1%。治疗前，两组患者的EORQLQ—LCl3和总生存质量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的EORQLQ—LCl3和总生存质量评分均较治疗前明显改善（P＜0.05）；且联合治疗组在EORQLQ—LCl3评分及总生存质量评分均明显优于常规治疗组（P＜0.05）。联合治疗组患者的平均生存时间为（18.4±5.8）个月，显著优于常规治疗组的（10.9±4.2）个月（t＝5.763，P＜0.05）。结论125I粒子永久植入联合实时测温射频消融治疗肺癌是一种简单、安全、微创、有效的方法，同时125I粒子永久植入联合实时测温射频消融治疗与化疗有机结合，能很好地改善患者的生活质量并延长生存期。

射频消融；125I； 肺癌； 化疗

肺癌是目前预后最差的恶性肿瘤之一，病死率居各类肿瘤之首，5年生存率低于15%，在我国则更低［1］。肺癌中80%为非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC），这些患者中80%以上在就诊时已失去了外科手术和多学科根治治疗的最佳时机［2］。目前肺癌的主要治疗模式还是多学科综合治疗。尽管治疗方法还在不断改进完善，但因患者的个体差异、对药物的敏感性差异及肿瘤细胞的个体性生物学特性，总体治疗效果没有显著提高［3］。125I粒子永久植入联合实时测温射频消融术在对癌细胞的负荷和肿瘤局部肿块方面有独特的效果，它操作简便、创伤小、不良反应及并发症少、疗程短且安全、可靠，且具有一次适型治疗、实时监测温度、避免局部复发及转移的作用，同时还可以在减少绝对照射剂量的前提下（射线只在肿瘤局部发挥作用），定向杀伤靶细胞并且对正常组织影响少。

本文总结了45例125I粒子永久植入联合实时测温射频消融术治疗中晚期肺癌的临床治疗过程，全面综合评价其在中晚期肺癌治疗中的疗效。

对象与方法

一、临床资料

1.病例来源和纳入标准：收集2012年10月至2015年1月在内蒙古呼和浩特市第一医院胸外科接受治疗的中晚期NSCLC患者98例。所有患者除病理或组织学证实NSCLC外，均符合以下条件之一：①因高龄不能进行手术治疗；②因心肺功能差不能进行手术治疗；③因心肺功能差不能进行手术治疗；④因发现其他部位转移不能进行手术治疗；⑤因其他原因拒绝手术治疗。

2.分组和治疗方案：98例NSCLC患者根据患者意愿分为联合治疗组和常规治疗组。

（1）联合治疗组（n＝45）：男性27例，女性18例；年龄57～86岁，中位年龄72岁；左肺19例，右肺26例；均为原发性肺癌，其中肺鳞癌36例，肺腺癌9例；IIIb期33例，IV期12例；肿瘤直径2.5～8.5 cm。所有患者接受125I粒子永久植入联合实时测温射频消融术，植入活度为0.7 mCi（2.59× 107Bq）的125I放射性密封粒子源1 755粒，每例植入粒子25～44粒，平均39粒；并在术后3个月开始配合使用化疗，化疗方案为培美曲赛＋卡铂。

（2）常规治疗组（n＝53）：男性31例，女性22例；年龄在55～80岁，中位年龄72.5岁；左肺25例，右肺28例；均为原发性肺癌，其中肺鳞癌41例，肺腺癌11例，大细胞癌1例；Ⅲb期40例，Ⅳ期13例；肿瘤直径2.9～8.2 cm。所有患者直接开始化疗，化疗方案也为培美曲赛＋卡铂。

二、方法

1.仪器和设备

（1）实时测温射频消融术的使用设备：为美国RITA射频消融系统，射频发生频率为460 k Hz，主机能量设置为150 W，使用独特设计的Starbust XL电极针，推出针鞘后有3个不同层面排列的微电极，可以实现多点位实时反馈治疗，实时监测靶区域温度，一次可形成最大7 cm3高温凝固区。退针设置有专门的电凝程式，以防止针道转移及针眼出血。治疗过程中，所有数据可通过电脑联机实时记录。

（2）125I密封粒子：由原子高科股份有限公司生产，粒子呈圆柱形，直径0.8 mm，长4.8 mm，半衰期为59.6 d，放射活度0.7 mCi，钛合金外壳，有效照射距离为17 mm。

2.手术方法：经过综合分析临床症状和CT图像，评估125I粒子永久植入联合实时测温射频消融治疗的可行性，明确肿瘤与血管的解剖关系，射频电极植入部位尽量选择从体表进入肿瘤的最近入针点作标记。局部麻醉后，按照测量好的角度、方向、深度，经皮植入射频电极，直达肿瘤中心，CT扫描确认穿刺位置满意后，将微电极从针鞘缓慢推出，微电极呈伞状张开分布于肿瘤内，再次行CT扫描确认射频位置无误后开始射频消融。进针达病灶后，消融区从2 cm3开始，热消融10 min且温度达到90℃后，开始增加消融区，每次递增1 cm3，延长热消融时间5 min，直至将肿瘤完全热消融。对于大于5 cm3的肿瘤，更换消融电极位点多次射频消融，并使消融范围超过病变区域延伸至肿瘤组织外0.5～1 cm，以确保病灶尽量多地包括在消融电极作用范围内，从而达到肿瘤组织充分坏死。射频消融结束后，在退出射频电极前开动电凝程式，防止针道转移及针眼出血。

射频消融后再次CT扫描，明确遗留下肿瘤的位置和大小。使用放射治疗计划系统（treatment planning system，TPS）制定处方剂量、布源。明确粒子植入器的穿刺部位及进针角度，将1根或多根穿刺植入针穿刺到遗留下的肿瘤体内，CT扫描确定位置至满意后开始进行植入治疗，将125I粒子植入每层平面中，粒子间隔0.5～1 cm，每层面间隔1 cm，植入完成后CT扫描确认粒子植入情况。并立即行治疗验证系统验证，达到满意为止。

术中需监测患者血氧饱和度、脉搏监测、心率、血压等生命体征，预防意外发生；术毕常规胸部平扫，观察有无血胸、粒子移位和气胸等并发症；术后常规进行止血抗感染治疗。

3.疗效评定标准：于术后1周和1、3、6、12个月复查增强CT以明确疗效。临床有效：病灶部位强化逐渐减弱，出现固化坏死、空洞形成，去血管征象和凝固性坏死明显，125I粒子位置缓慢聚集。

采用欧洲癌症研究与治疗组织肺癌患者生命质量测定特异性模块（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire—Lung Cancer 13 Chinese Edition，EORQLQ—LCl3中文版）［4］、肺癌患者的总生存质量评价表（包括患者的总生存质量、生理功能状况、情感和社会家庭状况、对医生和疾病认可度）［5］和生存时间的差异来评判生存质量的改变。

三、统计学处理

采用SPSS16.0软件进行统计学分析，计量资料（总生存质量指标、生命质量和生存时间）以±s表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，两组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者基线指标比较

联合治疗组与常规治疗组患者的性别构成、中位年龄、肿瘤临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

二、两组患者治疗后的不良反应

联合治疗组患者均顺利完成手术，有少量轻微并发症，对症处理后很快治愈。①气胸：2例（4.4%）患者出现少量气胸，均未放置引流管，1周后自行吸收；②咯血：6例（13.3%）出现痰中带血、量少，止血治疗后停止出血；③血象改变：4例（8.9%）患者出现白细胞计数下降，2周后缓慢回升至正常；④2例（4.4%）患者出现低热（＜38.5℃），未予特殊处理，好转；⑤2例（4.4%）患者出现粒子轻度移位，TPS验证吻合度为86%；⑥2例（4.4%）患者出现轻度肺纤维化；⑦轻度放疗反应：1例（2.2%）患者（放置44粒）出现轻微放疗反应，厌食、呕吐、血象下降。分别于术后1周和1、3、6和12月复查增强CT，可见病灶部位于术后1个月开始强化逐渐减弱，3～6个月出现125I粒子位置缓慢聚集，病灶部位逐步固化坏死，进而空洞形成，去血管征象和凝固性坏死明显。

随访7～24个月，联合治疗组患者中，5例（11.1%）因多脏器衰竭而死亡，其余40例（88.9%）患者均存活；常规组仅存活26例（49.1%），27例（50.9%）患者死亡。

三、两组患者生存质量和生存时间比较

1.生存质量比较：治疗前，两组患者的EORQLQ—LCl3和总生存质量比较，差异均无统计学意义（t＝－0.130，t＝1.467，均P＞0.05）。治疗后，两组患者的EORQLQ—LCl3和总生存质量指标均较治疗前有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后联合治疗组的EORQLQ—LCl3评分和总生存质量指标的评分均显著优于常规治疗组，差异也有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.生存时间比较：联合治疗组患者的平均生存时间为（18.4±5.8）个月，常规治疗组患者的平均生存时间为（10.9±4.2）个月，联合治疗组显著优于常规治疗组（t＝5.763，P＜0.05）（表2）。

讨 论

随着现代医学科技的高速发展，人们检出肺癌的概率越来越高，但绝大多数患者仍为中晚期，已失去外科手术和多学科根治的最佳时机。射频消融可使肿瘤原位灭活［6－7］，同时与125I粒子植入治疗相结合，可使肿瘤的生长及转移得到控制［8－9］。

在45℃～50℃时肿瘤细胞的蛋白会变性，60℃时，肿瘤细胞产生DNA解聚和不可逆凝固坏死，100℃时肿瘤细胞组织脱水气化炭化［6］。射频消融治疗根据此原理设计而成，已在肝癌治疗中取得良好效果，但用于肺癌治疗尚少［10－11］。其主要价值在于完全杀灭肺癌病灶消融区域癌细胞的同时，对周围残存的癌细胞也有一定的杀伤和抑制作用，大大减轻了患者的肿瘤负荷，增加化疗药物对癌细胞的敏感性，有利于中晚期患者进一步综合治疗［12］。

125I粒子释放能量为27.4～31.4 ke V的X射线和35.5 keV的γ射线，半衰期为59.5 d，全衰期为400 d。125I粒子在肿瘤组织中的有效杀伤距离是17 mm。125I粒子能破坏肿瘤细胞的DNA双链，使细胞失去增殖能力，从而控制肿瘤的局部复发，提高生存率［13］。与外放疗相比，它的放射部位准确、放射剂量集中，对正常肺组织损伤极小，避免了外放疗时对正常肺组织造成的放射性损伤［14］，永久性植入1年后，其活性将减少至1.5%左右，因此，永久性植入是安全的。

表1 两组患者总生存质量评价和生命质量比较（分±s）

表1 两组患者总生存质量评价和生命质量比较（分±s）

组别总生存质量评价表总生存质量 生理功能状况 情感和社会家庭状况 医生与疾病 EORQLQ—LCl3常规治疗组（53例）22.36 25.12 27.11 28.47 25.39P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05联合治疗组（45例）治疗前 103.0±11.9 18.7±4.0 31.5±5.9 25.8±4.8 23.2±4.5治疗后 95.9±5.8 17.5±4.2 28.5±3.8 18.1±2.5 26.0±4.5t值治疗前 99.6±7.9 19.6±4.7 27.8±5.1 22.2±4.4 22.2±4.4治疗后 149.2±7.9 19.5±4.2 56.2±3.2 38.1±4.1 20.4±5.0t值18.64 22.76 19.18 18.56 20.43P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 两组患者治疗后总生存质量评价和生命质量比较（分±s）

表2 两组患者治疗后总生存质量评价和生命质量比较（分±s）

分组 总例数（n）总生存质量评价表总生存质量 生理功能状况 情感和社会家庭状况对医生和疾病的认可度EORQLQ—LCl3常规治疗组 53 95.9±5.8 17.5±4.2 28.5±3.8 18.1±2.5 26.0±4.5联合治疗组 45 149.2±7.9 19.5±4.2 56.2±3.2 38.1±4.1 20.4±5.0t值19.57 21.34 20.54 19.66 22.15P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

绝大多数肿瘤非球形生长，多为不规则生长，射频消融范围为球形，可将绝大部分肿瘤杀死，而对于不规则生长的部分不可能太多地扩大消融范围导致损伤过大［15］，为此，将放射粒子永久植入到不规则生长的遗留部分组织内达到一次性适型治疗［16］。

对于125I粒子永久植入联合实时测温射频消融术，治疗效果可通过术后CT增强扫描检查进行评价［17］。完全灭活的肿瘤组织可发生凝固性坏死和去血管化，同时根据肿瘤绝对大小的变化来进一步证实治疗效果。

对于医师来说，中晚期肺癌患者治疗上的工作重心是有效地缓解症状，延长生存时间和提高生存质量，并不是将时间花在几乎不可能的根治上。因此，本研究采用生存时间、EORQLQ—LCl3中文版和肺癌患者的总生存质量评价表来评判生存质量的改变。通过对比两组治疗结果发现，联合治疗组对肿瘤的局部控制率明显提高，患者的功能状况、生理状况明显好转；其次，由于疾病而导致的家庭人员对医生和疾病的认可度、社会家庭状况和情感状况也明显提高，恰恰是这几方面的变化会让家属和患者感到治疗的希望，其后续治疗的依从性明显改善，从而延长了有质量的生存期，符合目前恶性肿瘤的个体化、综合治疗原则。

综上所述，125I粒子永久植入联合实时测温射频消融术治疗肺癌是一种安全、微创、简单、有效的方法。可达到以下效果：一次适型消融；温度实时监测；避免消融漏空、局部复发及转移；同时具有在减少绝对照射剂量的前提下，射线只在肿瘤局部发挥作用，定向杀伤靶细胞并且对正常组织影响少的优点。125I粒子永久植入联合实时测温射频消融术与立体定向放射治疗、外照射、介入治疗等有机结合，最终将极大地提高肿瘤的局部控制率，改善患者的生活质量并延长生存期。

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Clinical effect of permanent implantation of125I particles and radiofrequency ablation with real－time temperature measurement for treatment of patients with lung cancer

MaoYu，YangXiuyan，GuoWei，LiMing，ZhangWenhua.DepartmentofChestSurgery，TheFirstHospitalofHohhot，Hohhot 010030，China

：MaoYu，Email：hhhtmaoyu＿2007＠126.com

ObjectiveTo investigate the clinical effect of permanent implantation of125I particles and radiofrequency ablation with real－time temperature measurement for the treatment of patients with non－small cell lung cancer（NSCLC）.MethodsA total of 98 patients with mid－late stage NSCLC without surgical treatment in Department of Chest Surgery，The First Hospital of Hohhot between October 2012 and January 2015 were enrolled，according to the patient will joint were divided into combined treatment group（n＝45）and convention treatment group（n＝53）.Patients in combined treatment group underwent permanent implantation of125I particles and radiofrequency ablation with realtime temperature measurement，and received chemotherapy（pemetrexed＋carboplatin）3 months after operation.Patients in conventional treatment group were just managed with chemotherapy（pemetrexed＋carboplatin）.The enhanced CT was performed to determine the clinical effects one week and 1，3，6 and 12 months after operation.The differences between two groups before and after treatment were analyzed by European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire—LungCancer 13 Chinese Edition（EORQLQ—LCl3 Chinese Edition），Quality of Survival Assessment Table for Lung Cancer and survival time.ResultsNo severe complications occurred after treatment in combined treatment group.Postoperative enhanced CT indicated that the focus gradually weakened 1 month after operation，the locations of125I particles aggregated 3 to 6 months after operation，solidification and necrosis of focus then gradually took place，blank cavity formed，and obvious devascularization and coagulative necrosis happened.Patients were followed up for 7 to 24 months，the survival of combined treatment group was 88.9%，and that of conventional treatment group was 49.1%.There was no significant difference in EORQLQ—LCl3 and total quality of survival before treatment between two groups（P＞0.05）.After treatment，EORQLQ—LCl3 and total quality of survival scores in two groups significantly improved（P＜0.05）；and EORQLQ—LCl3 and total quality of survival scores in combined treatment group were much better than those in conventional treatment group（P＜0.05）.The mean survival time in combined treatment group was（18.4±5.8）months，which was significantly longer than that in conventional treatment group［（10.9±4.2）months］（t＝5.763，P＜0.05）.ConclusionsIt is a simple，safe，minimally invasive and effective method to treat lung cancer with permanent implantation of125I particles and radiofrequency ablation with real－time temperature measurement，which can improve the quality of life and prolong patient survival in combination with conventional chemotherapy.

Radiofrequency ablation；125I； Lung cancer； Chemotherapy

2016－01－05）

（本文编辑：周珠凤）

10.3877/cma.j.issn.2095－8773.2017.01.08

内蒙古自治区政府科技攻关项目和内蒙古自治区医药卫生科技攻关项目（20100501）

010030 内蒙古呼和浩特市第一医院胸外科

毛宇，Email：hhhtmaoyu＿2007＠126.com

毛宇，杨秀彦，郭伟，等.125I粒子永久植入联合实时测温射频消融治疗肺癌效果分析［J/CD］.中华胸部外科电子杂志，2017，4（1）：38－42.