右美托咪定对体外循环心脏瓣膜置换术患者术后认知功能障碍的影响

何庆标+黄威+王育明+孙振中+詹长春

摘 要 目的：探討右美托咪定（DEX）对体外循环（CPB）心脏瓣膜置换术患者术后认知功能障碍（POCD）的影响。方法：选择择期CPB下心脏瓣膜置换术患者90例，采用随机数字表法分为DEX组和对照组各45例。DEX组患者麻醉诱导前给予DEX 0.5 μg/kg负荷量，然后以0.5 μg/（kg·h）速度持续输注至手术结束；对照组患者同样方式给予等量生理盐水。分别于麻醉诱导前（T0）、CPB开始后30 min（T1）、CPB结束（T2）、术毕（T3）、术后24 h（T4）和72 h（T5）时从颈静脉球部采集血液标本检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平；采用蒙特利尔认知评估表（MoCA）评分于术前l d及术后3 d、7 d评估患者的认知功能。结果：与T0比较，2组患者T1～T5时血浆TNF-α、IL-6水平均明显升高（P<0.05）；与对照组比较，DEX组T1～T5时TNF-α、IL-6水平均明显降低（P<0.05）；2组患者术后3 d、7 d MoCA评分低于术前1 d（P<0.05），DEX组术后3 d、7 d MoCA评分均高于对照组（P<0.05）。DEX组POCD发生率较对照组下降（P<0.05）。结论：在麻醉诱导前给予DEX 0.5 μg/kg负荷量及术中0.5 μg/（kg·h）维持，可在一定程度上抑制CPB心脏瓣膜置换术患者中枢炎症反应，改善术后认知功能，降低POCD发生率。

关键词 右美托咪定 体外循环 心脏瓣膜置换术 术后认知功能障碍

中图分类号：R654.2； R971.3 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2017）05-0018-03

Effect of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing cardiac valve replacement with CPB

HE Qingbiao*， HUANG Wei， WANG Yuming， SUN Zhenzhong， ZHAN Changchun（Department of Anesthesiology， Armed Police Hospital， Guangzhou 510507， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction （POCD） in patients undergoing cardiac valve replacement with CPB.Methods： Ninety patients were randomly divided into a control group and a DEX group with 45 cases each. DEX was administered to the patients in DEX group with a loading dose of 0.5μg/kg before induction of anesthesia， followed by maintenance dose of 0.5 μg/（kg·h） while with the same dose of normal saline instead in the control group. Venous blood samples were collected from jugular bulb catheter before incision （T0）， at 30 min after beginning of CBP （T1）， the end of CBP （T2） and operation （T3）， and 24 h （T4）， 48 h （T5） after operation and serum concentrations of TNF-α and IL-6 were determined. The cognitive function was evaluated by MoCA on one day before operation and the third and seventh days after operation. Results： The serum concentrations of TNF-α and IL-6 in two groups at T1～T5 were significantly higher than those at T0 （P<0.05） and were significantly lower in DEX group than in the control group （P<0.05）. MoCA scores on the third and seventh days after operation were lower than one day before operation in both groups and were higher in the DEX group than in the control group （P<0.05）. The incidence of POCD was lower in the DEX group than in the control group （P<0.05）. Conclusion： DEX with a loading dose of 0.5 μg/kg followed by maintenance dose of 0.5 μg/（kg·h） can inhibit the central inflammatory response， improve POCD and reduce the incidence of POCD in cardiac surgery with CPB.

KEY WORDS dexmedetomidine； cardiopulmonary bypass； cardiac valve replacement； postoperative cognitive dysfunction

体外循环（cardiopulmonary bypass， CPB）心脏手术目前被公认为是术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction， POCD）发生率最高的手术，发生率高达30%～48%[1]。POCD病因复杂，迄今尚未明确，目前普遍认为中枢炎症反应是POCD发病的主要原因之一。右美托咪定（dexmedetomidine， DEX）是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、抗交感神经兴奋性作用，并有抑制炎症因子释放等抗炎作用[2]。因此，本研究将DEX应用于CPB心脏瓣膜置换术，通过观察围术期MoCA评分及TNF-α、IL-6水平的变化，进而探讨其对POCD发生的影响。

1 对象与方法

1.1 一般资料

本研究获本院伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。选择2016年1月至2016年10月在我院心胸外科择期行体外循环瓣膜置换术的患者90例，年龄40～60岁，平均（50±10）岁，体重指数18～28 kg/m2，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，NYHA分级Ⅱ或Ⅲ级。将其按随机数字表法分为DEX组和对照组，每组45例。排除标准为：①术前蒙特利尔认知评估（MoCA）评分<26分；②肝肾功能异常患者；③有糖尿病病史；④有神经系统病史，如一过性脑缺血发作、脑出血、脑梗死、脑外伤等；⑤有精神疾患或长期服用镇静剂或抗抑郁药史；⑥无法配合完成认知功能测试的患者。

1.2 麻醉及CPB方法

麻醉前30 min肌肉注射吗啡10 mg。入室后监测心率、心电图和脉搏氧饱和度，开放外周静脉通路。局麻下行左侧桡动脉穿刺置管，监测有创血压。DEX组患者麻醉诱导前给予DEX 0.5 μg/kg，然后以0.5 μg/（kg·h）速度持续输注至手术结束；对照组患者给予等量生理盐水。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.1～0.5 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg和依托咪酯0.3 mg/kg，待患者睫毛反射消失后静脉注射维库溴铵0.15～0.2 mg/kg，气管插管后机械通气。气管插管后于右侧锁骨下静脉置入双腔中心静脉导管监测中心静脉压及泵注血管活性药，于右侧颈内静脉逆行置入单腔中心静脉导管至颈静脉球部用于取血液检测标本。麻醉维持采用吸入1%～2%七氟醚，静脉持续输注异丙酚1～2 mg/（kg·h）、瑞芬太尼2～4 μg/（kg·h）和维库溴铵0.05～0.10 mg/（kg·h），术中脑电双频指数维持于40～55。术中酌情使用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、硝酸甘油、硝普钠、米力农等血管活性药物以维持循环稳定。术毕送回ICU，术后24 h连续监测心率、心电图、脉搏氧饱和度和有创血压。

CPB均采用膜式氧合非搏动性灌注，动脉端装有微栓过滤器，灌注流量2.2～2.4 L/（min·m2）。转流期间维持MAP 50～90 mmHg。冷血高钾停搏液停跳心脏，心包置冰以保护心肌。CPB期间用a稳态处理电解质酸碱状态，维持酸碱平衡，血流降温至鼻咽温32 ℃左右，降温速度为0.5～1.0 ℃/min，复温速度控制在1 ℃/（4～5）min。

1.3 观察指标

分别于麻醉诱导前（T0）、CPB开始后30 min（T1）、CPB结束（T2）、术毕（T3）、术后24 h（T4）和72 h（T5）时等6个时间点从颈静脉球部采集血液标本5 ml，3 000 r/min，离15 min，离心半径10 cm，分离血清，置于-20℃的冰箱中保存待测。采用免疫夹心双抗酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清TNF-α、IL-6水平（试剂盒由上海沪尚生物科技公司提供）。为排除CPB时血液稀释对检测结果的影响，所有数据采用校正值，即实测值=术前红细胞压积/采样时红细胞压积。

1.4 認知功能评估

于术前1 d及术后3 d、7 d采用MoCA评分评估患者认知功能，MoCA包括视空间、执行、命名、注意力、抽象、延迟记忆和定向力，总分30分。MoCA评分结果>26分为无认知功能障碍，评分≤26分为有认知功能障碍，≤23分诊断为POCD[3]。记录术后3 d、7 d POCD的发生情况。为减少误差，MoCA评分由同一名心理医师完成。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

两组患者年龄、性别、受教育年限、ASA分级、手术时间、出血量等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。

2.2 不同时点TNF-α、IL-6水平

与T0比较，两组患者T1～T5时血浆TNF-α、IL-6水平均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；与对照组比较，DEX组T1～T5时TNF-α、IL-6水平均明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05，表2）。

2.3 MoCA 评分

两组患者术前认知功能评分差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者术后3 d 、7 d 的MoCA评分低于术前1 d，差异有统计学意义（P<0.05）；DEX组术后3 d 、7 d MoCA评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，表3）。

2.4 POCD发生率

DEX组患者术后3 d、7 d POCD发生率分别为15.6%（7/45）、8.9%（4/45），对照组患者比较术后3 d、7 d POCD发生率分别33.3%（15/45）、20.0%（9/45），DEX组POCD发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

CPB心脏手术患者POCD的发生与年龄、性别、受教育年限、ASA分级、手术时间、出血量等多种因素有关。本研究中两组患者上述各方面情况均类似，可保证结果具有可比性。

POCD是心脏术后常见的并发症，主要表现为大脑功能紊乱而导致的包括定向、思维、记忆、注意力、结构能力、语言理解和表达及应用等认知能力的下降。POCD不但影响疾病的恢复，延长住院时间，而且给家庭和社会带来沉重的负担[4]。由于其受多种因素的影响，其病因及发病机制仍不很清楚。近年来，越来越多的证据显示其发病机制与中枢炎症机制关系密切[5]。多项研究证实，手术创伤越大，手术侵袭范围越广，体内炎症反应越重，脑内促炎因子如TNF-α、IL-6表达越会增加，患者越易出现POCD[6]。其原因可能是促炎因子激活小胶质细胞及抑制海马区神经形成，从而损害突触的可塑性和神经功能障碍的修复，使认知功能下降。据报道脑静脉血液中的促炎因子如TNF-α、IL-6水平可反映中枢炎症反应的程度，其中IL-6与POCD的相关性最大[7]。

右美托咪定是一种高效的α2肾上腺素受体激动剂，可通过血脑屏障，具有镇静、镇痛和抗焦虑作用，是临床上应用广泛的麻醉辅助药[8]。本研究发现两组患者促炎因子TNF-α、IL-6水平在CPB开始后即增高，于CPB结束后达峰值，术后3d仍高于术前，说明CPB心脏手术可引起强烈的中枢炎症反应，该反应至少持续至术后3 d，其原因可能与CPB材料与血液接触及手术刺激、脑缺血再灌注损伤、脑微血管栓塞等因素有关。另外，DEX组TNF-α、IL-6水平在CPB开始后各点虽高于术前，但均明显低于同时点对照组，说明DEX能有效抑制中枢炎症反应。其机制可能与其调节巨噬细胞和单核细胞释放炎性细胞因子，通过降低炎性细胞的趋化性，提升细胞介导的免疫反应，产生抗炎作用，还可能与其在中枢交感神经系统中的作用及抑制TOLL样受体-4炎症通路等有关[9]。

POCD诊断尚无统一标准，目前主要依据神经心理学测定进行评估，较常用的工具是简明精神状态量表和MoCA评分。本研究采用的MoCA评分包括10种以上不同语言和不同文化的版本，本研究采用的是北京版，适于更广的年龄层次和教育水平，与简明精神状态量表相比具有更高的敏感性和特异性[10]。本研究结果显示，两组患者术后3d（即T5）时TNF-α、IL-6水平均高于T0时，而MoCA评分则低于术前，POCD发生率分别为15.6%和33.3%，说明促炎因子的升高可引起认知功能下降进而引起POCD的发生。此外，本研究还发现，DEX组术后3 d、7 d MoCA评分高于对照组（P<0.05），术后3d、7d POCD发生率均低于对照组（P<0.05），说明DEX可通过抑制中枢炎症反应有效改善CPB心脏瓣膜置换术患者术后认知功能，明显降低POCD的发生。

综上所述，CPB心脏瓣膜置换术可导致中枢炎症反应，从而导致患者术后认知功能降低并最终导致部分患者发生POCD，而在麻醉诱导前给予DEX 0.5 μg/kg负荷及术中0.5 μg/（kg·h）维持，可在一定程度上抑制该炎症反应从而改善患者认知功能，减少POCD的发生。

参考文献

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