不明原因血液系统三系减少伴低蛋白血症的类风湿性关节炎1例

陈凤丽，陈汉裕，邱联群

（1.广州中医药大学，广东广州510095；2.广东省第二中医院，广东广州510095)

不明原因血液系统三系减少伴低蛋白血症的类风湿性关节炎1例

陈凤丽1，陈汉裕1，邱联群2

（1.广州中医药大学，广东广州510095；2.广东省第二中医院，广东广州510095)

类风湿性关节炎；血红蛋白；白细胞；血小板；低蛋白血症

1 临床资料

患者，女，1955年生，因类风湿性关节炎反复发作伴白细胞、血红蛋白、血小板、血清白蛋白减少反复在本院(广东省第二中医院)及外院治疗。患者类风湿性关节炎病史20余年，2012年首次在本院诊治时，患者全身多关节疼痛，以双手小关节、双膝关节、双腕关节为重，伴轻度肿胀，晨僵感持续约1小时，关节压痛明显，双手呈纽扣花样变形，双腕尺偏畸形，活动受限，睑结膜苍白，全身乏力，全身皮肤、黏膜未见紫斑及出血点。无特殊基础病史。本院查抗CCP抗体＞1 200 U/mL、ESR 65 mm/h、CRP 47.13 mg/L，提示类风湿性关节炎活动期；血常规：RBC 2.79×1012/L、HGB 63 g/L、WBC 3.32×109/L、PLT 34×109/L、MCV 64.74 fL、MCH 16.99 pg、MCHC 262.38 g/L，提示中度小细胞低色素性贫血、白细胞及血小板减少（复查结果无异）；肝功八项：TP 50.6g/L、ALB 27.8 g/L、GGT 120.5 U/L，提示低蛋白血症；贫血四项：血清维生素B121 127.75 pg/mL、血清铁蛋白314.38 ng/mL；生化指标未见异常。既往外院使用昆仙胶囊或雷公藤多苷、塞来昔布或美洛昔康、甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎。本院予雷公藤多苷、甲氨蝶呤及生物制剂益赛普抗风湿治疗，关节肿痛可缓解，但正规治疗情况下急性关节炎仍反复发作，甲泼尼龙治疗亦难控制病情；予复方阿胶浆、铁剂等治疗贫血无明显改善，先后输注人血白蛋白、重组人促红素注射液、红细胞悬液、血小板治疗，贫血及低蛋白血症可缓解，但又快速回落，最后发展成重度贫血。后于外院行骨髓穿刺，骨髓涂片示：骨髓粒、巨核细胞大致正常，红系增生明显活跃，多见于巨幼样改变以及畸形幼红细胞，未排巨幼细胞性贫血以及MDS可能。骨髓病理检查：考虑为骨髓造血功能减低改变。地贫检查：血红蛋白A22.3%、血红蛋白A97.7%。肝胆胰脾彩超：（1）肝内光点增粗，早期肝硬化？（2）脾大。（3）胆囊、胰腺未见明显异常。肝淀粉样变可能。胃肠镜：（1）十二指肠球部溃疡（S2期）；（2）慢性浅表性胃炎；（3）慢性直肠炎。排除消化道出血的可能。结合骨髓检查可排除血液肿瘤性疾病，但仍未能明确血液系统三系减少的原因。病因不明，病情疑难，诊治难度大，2016年3月患者在本院住院治疗期间不治逝世。

2 讨论

类风湿性关节炎是一种慢性、致残性的自身免疫性疾病，患者可出现贫血，以正细胞低色素常见，亦可见血小板的改变，但多见升高，与病情活动程度相关[1-3]。类风湿性关节炎与白细胞数值的直接相关性目前未见报道。根据1987年美国风湿病学会制定的RA分类标准，该患者的类风湿性关节炎诊断明确。患者于外院予甲氨蝶呤联合来氟米特控制类风关病情，然患者病情持续进展，于是本院改予甲氨蝶呤联合生物制剂益赛普治疗类风关，类风关仍反复发作。据美国风湿病学会提出的类风湿性关节炎的临床缓解标准[4]，患者使用甲氨蝶呤治疗16周后仍未见缓解，属难治性类风湿性关节。而已有不少文献报道甲氨蝶呤联合益赛普治疗难治性类风关取得良好效果[5-6]，但此患者未见明显效果。近年经大量研究表明，以甲氨蝶呤为核心的药物联合是针对性治疗RA的有效方法[7]，奈何该患者无论是两慢作用药联用还是慢作用药联合生物制剂治疗均达不到理想疗效，激素治疗亦效不佳，值得深思。患者低蛋白血症或与久病慢性消耗及肝淀粉样变相关（类风湿性关节炎本身及甲氨蝶呤的使用均是肝淀粉样变的病因），但血液系统三系减少原因难明。根据患者病史及检查结果三系减少主要考虑：（1）抗风湿治疗药物的影响：如抗风湿药物及钙盐、制酸药物，可影响铁的吸收，存在缺铁的病因，而且血清铁、转铁蛋白饱和度低值，骨髓示细胞外铁弱阳性，缺铁性贫血尚可成立，但予铁剂治疗后血红蛋白未见明显上升，可见不是单纯的缺铁性贫血。目前研究提示：甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎时可出现骨髓抑制，以白细胞和血小板降低为主，严重时可出现全血细胞水平下降[8-11]；目前来氟米特治疗RA出现骨髓抑制的研究报道少见[12]；雷公藤多苷治疗RA无明显骨髓抑制的报道[13]；一项昆仙胶囊治疗类风湿关节炎的多中心临床研究显示治疗组血小板较治疗前存在下降趋势，但差异无统计学意义[14]。故仅不能排除甲氨蝶呤对骨髓的抑制所致。（2）MDS(骨髓增生异常综合征):骨髓象怀疑巨幼贫或MDS可能，而巨幼贫主要是叶酸或/和维生素B12缺乏所致，表现为大细胞性贫血，血清叶酸＜3 ng/mL，维生素B12＜150 pg/mL，而患者表现为小细胞低色素性贫血，血清叶酸正常，维生素B12（1 022 pg/ mL）反而升高，可排除。但MDS的病因与发病机制尚未阐明，诊断相对复杂，目前骨髓象可见红系增生明显活跃，巨核、骨髓粒大致正常，且外周血中三系血细胞减少，在一定程度上支持MDS诊断。（3）Felty综合征：Felty综合征是特殊类型的类风湿性关节炎，临床少见，该病除典型的类风湿性关节炎临床表现外，还伴有脾肿大和白细胞减少、红细胞寿命缩短和血小板下降，粒细胞减少尤为突出[15]。与目前患者情况相符，不能排除。经多家医院辗转诊治及多项辅助检查，在规范抗风湿治疗的情况下，患者类风湿性关节炎20年来呈恶性进展，三系减少病因仍不明，只能给予升血小板、血红蛋白等对症处理，效果不理想，患者最终丧失生命，年仅60岁，令人痛心。类风湿性关节炎合并血液系统三系减少病例报道少见。现报道这一病例，请各专家分析讨论及指导意见外，亦望广大医生同道分析思考，开阔临床诊病思维，进一步探讨难治性类风湿性关节炎的诊治，并逐步完善类风湿性关节炎与血液系统相关的研究，推进医学进步发展，挽救更多疑难患者生命。同时，希望本病例报道能为未来类风湿性关节炎的相关研究提供基础资料。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.19.055

邱联群，E-mail:qiulianqun@sohu.com