牛磺酸对酒精性肝病的防治作用

吕 灏，吴高峰，杨建成，林树梅，杨群辉，冯 颖，胡建民

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110866)

牛磺酸对酒精性肝病的防治作用

吕 灏，吴高峰，杨建成，林树梅，杨群辉，冯 颖，胡建民*

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110866)

长期大量的酒精摄入可以引发肝脏损伤。随着经济的增长，酒精性肝病(ALD)的发病率逐年递增。然而，对于ALD的治疗，医学临床上并没有高效满意的治疗方法。牛磺酸是一种天然的游离氨基酸，大量存在于动物体内且具有广泛的生物学效应。论文对牛磺酸的生物学作用、乙醇对肝细胞的损伤机制及牛磺酸对酒精性肝损伤的防治进展进行综述，旨在为进一步探究ALD的防治机制及临床上应用牛磺酸治疗ALD提供参考。

酒精性肝病；牛磺酸；生物学效应

酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)是指过度饮入酒精而造成的肝脏疾病。根据发病程度的不同，可将ALD分为4个类型，分别是酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。当动物机体摄入酒精后，首先经过肝脏进行生物代谢，然而当机体摄入的酒精超过肝脏代谢能力时，造成机体稳态失调，肝脏代谢物排出障碍并在肝脏内蓄积，最后导致肝损伤[1]。目前，临床上除戒酒和支持性治疗外，尚无令人满意的防治酒精性肝损伤的方法。因而，开发安全有效的防治药物或功能性食品具有重要的临床意义。本文就乙醇对肝脏损伤机制及牛磺酸对肝损伤的防治作用做如下阐述。

1 乙醇诱导肝损伤的作用机制

乙醇作为一种肝损伤的诱导剂，对肝脏的损伤机制包括影响糖类代谢、脂肪代谢和蛋白质合成从而导致代谢紊乱。乙醇在体内主要通过乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)、过氧化氢酶(catalase,CAT)和内质网中的微粒体乙醇氧化代谢系统3种途径转化为乙醛。生成的乙醛可导致机体肝细胞内活性氧(active oxygen species,ROS)增多，促进肝脏纤维化，改变肝细胞膜的通透性，造成肝脏脂肪蓄积，损伤线粒体[2]。

1.1 活性氧及自由基对肝脏的损伤

乙醇在肝细胞内有3种代谢方法，其中一个是ADH通路，但此过程使肝细胞内耗氧量增加，NAD+还原成NADH，造成两者比值失衡，影响肝细胞的正常代谢，抑制了三羧酸循环(krebs cycle,TCA)。同时，机体内琥珀酸脱氢酶(succinatedehydrogenase,SDH)等酶活性降低，减少氧化磷酸化，抑制细胞呼吸，最后对肝细胞造成不同程度的损伤。与此同时，乙醛的氧化代谢造成ROS增多，增加巯基的消耗，导致微管聚合力下降使得脂肪酸不能排出，脂肪在细胞内蓄积形成脂肪肝。有研究显示，乙醛毒性作用导致肝脏谷胱甘肽(gutathione,GSH)水平降低，促使氧自由基生成造成肝脏脂质过氧化[3]。GSH作为体内重要的解毒剂、抗氧化剂和自由基清除剂，它的降低加重了肝细胞的损伤和坏死。

肝脏代谢最主要的酶系之一的细胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)是存在于肝细胞滑面内质网上具有混合功能的氧化酶，其中CYP2E1参与乙醇代谢[4]。吴黎艳等[5]研究表明，在ALD动物组织中CYP2E1的活性较高，CYP2E1可使乙醇氧化生成羟乙基根，可产生大量ROS导致肝细胞膜发生脂质过氧化，引起肝细胞的损伤甚至凋亡。

1.2 乙醇及代谢产物对细胞线粒体的损伤

进入机体的乙醇在ADH和乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)的作用下氧化成乙酸。然而,当ALDH不能将乙醛全部氧化时，乙醛扩散到机体血液中，从而损伤肝细胞线粒体。线粒体是储存分子氧和生产ATP的场所，内含丰富的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，摄入过量乙醇可使线粒体过度增生改变线粒体结构，从而导致线粒体功能性障碍使脂肪酸的排出，氧化磷酸化和TCA受到抑制，分解脂肪酸能力下降，导致肝脏内大量脂肪蓄积，形成脂肪肝[6]。同时，线粒体中脂质过氧化物增加，还原型GSH活性降低，造成线粒体的功能进一步受到影响，引发肝细胞损伤[7]。

1.3 乙醇对肝细胞凋亡的促进作用

有研究表明，ALD患者的TNF-α、TNF-R、Bcl-2活性增高，肝细胞表面Fas受体表达增加，这意味着增大了肝细胞与T淋巴细胞上FasL的结合率，同时TNF与TNFR1结合激活NF-κB，二者都能诱导细胞凋亡[8]。另一方面，乙醇在体内代谢，损伤线粒体，使肝细胞对TNF-α敏感性升高，同时TNF-α与caspase-8蛋白酶的级联放大反应激活caspase-3，最终诱导细胞凋亡[9]。而且，乙醇对肝脏造成氧化应激作用，影响DNA分子导致细胞凋亡基因被激活，如ROS活化NF-κB和P53等。

2 牛磺酸的生物学功能

牛磺酸化学式为H2N-CH2-CH2-SO3H,这种Β氨基酸存在于大多数哺乳动物的易兴奋组织中，比如心脏、骨骼肌肉和神经系统，并且对肝细胞损伤具有一定的修护作用[10]。已有研究表明，牛磺酸不论在体内还是体外都能作为一种保护剂，其功能多样，包括抗氧化应激、提高免疫、维持细胞钙离子水平、渗透压及抗炎等[11-13]。

2.1 牛磺酸对神经系统的影响

牛磺酸能促进神经细胞分化、增殖及发育。有试验表明，给抑郁症大鼠补充牛磺酸，可改善抑郁情况，并改变症状相关信号[14]。可能是由于牛磺酸使脑组织中SOD活性增加，提高组织抗氧化应激能力，从而保护脑神经不受损伤。

2.2 牛磺酸对心血管系统的影响

牛磺酸和心力衰竭、心律失常、心肌损伤、高血压、心肌炎等多种心血管疾病关系密切。有研究表明对大鼠高血压模型饲喂牛磺酸，能明显抑制内皮素和血管紧张素Ⅱ的增加，并且能提高血液中降钙素的含量[15]。这表明牛磺酸有降压作用。

2.3 牛磺酸对免疫系统的影响

牛磺酸能提高机体免疫能力主要是通过促进淋巴细胞增殖并促进免疫器官的发育来实现的。Wang Lei等[16]研究表明，牛磺酸可对Th细胞和Tc细胞的平衡进行调节，同时也能提高血液中B细胞的含量。牛磺酸作为一种细胞保护剂，可保护中性粒细胞的内外均不受氧化物的损伤，从而提高免疫能力。

3 牛磺酸对酒精性肝病的防治作用

目前，许多学者均已证实牛磺酸对ALD有一定的预防和治疗作用。牛磺酸主要通过加速体内乙醇代谢、抑制乙醇对肝脏的氧化应激、影响肝脏脂肪代谢、维持肝细胞膜稳定性及抑制肝细胞凋亡相关因子等方面来实现对酒精性肝病的防治作用。

3.1 加速体内乙醇代谢

ALD动物模型中ADH和ALDH活性降低，使乙醇代谢的有害物质在肝脏中沉积。研究表明，对ALD大鼠补充牛磺酸，能明显提高肝脏中ADH和ALDH的活性，说明牛磺酸能加速体内乙醇的代谢，降低乙醇在肝脏蓄积并减轻乙醇对肝脏的损伤作用[17]。

3.2 抗氧化应激作用

SOD和GSH作为天然的清除自由基的化合物，能反映机体的抗氧化能力,也能判断出细胞受自由基的损伤程度。牛磺酸的抗氧化作用是通过稳定电子传递链、抑制活性氧产生从而改善线粒体功能，对细胞进行保护，抑制细胞凋亡。通过补充牛磺酸可以使呼吸链恢复活性，同时促使ATP合成并且加快清除超氧阴离子，明显减少氧化自由基的生成，防止ROS对肝细胞的损伤。白剑等[18]研究证实，给鼠持续喂养含牛磺酸的日粮，可提高SOD和GSH-PX的活性。研究发现，牛磺酸能抑制脂质过氧化作用，减少丙二醛的生成、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的释放，有效保护肝细胞[19]。Wu Gaofeng等[17]研究表明，ALD大鼠体内GSH含量减少，但添加牛磺酸的大鼠抗氧化物能力显著增强。这表明牛磺酸可通过抗氧化作用保护肝脏免受酒精引起的脂质过氧化损伤。

3.3 对肝脏脂类代谢的影响

肝脏是脂质代谢的主要器官，担负着脂肪酸、胆固醇、磷脂合成的主要功能。牛磺酸能通过调节肝脏中脂肪代谢相关酶的活性，使肝脏摄入的大部分脂肪酸不用来合成甘油三酯(triglyceride，TG)，将脂肪酸直接氧化供能，或转化为酮体从血液排出，被肝外组织利用供能从而降低血清中TG的合成[20]。Wu Gaofeng等发现在大鼠酒精性脂肪肝病模型中添加牛磺酸，可显著降低血清中总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和TG含量，并能提高血清中高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)含量[21]。这表明，牛磺酸能减少酒精对肝脏脂肪变性和脂肪沉积，对酒精性脂肪肝有一定的防治作用。

3.4 维护肝细胞线粒体膜的稳定性

乙醇通过破坏线粒功能造成肝细胞内脂肪堆积、ATP合成降低及TCA循环障碍导致肝损伤。Ashak K等[22]试验证明，牛磺酸可调节肝细胞内线粒体Ca2+平衡，并稳定线粒体膜电位从而保护线粒体。从而使细胞线粒体内ATP稳定合成，恢复肝功能从而减轻乙醇对肝脏的损伤。

3.5 对肝脏内转氨酶的影响

谷草转氨酶(glutamic-oxalacetic transaminase，GOT)和谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，GPT)在肝脏中主要分布于线粒体和胞浆中。当乙醇致机体肝脏发生一定程度损伤时，机体细胞则会发生肿胀，使其细胞膜通透性增高，最终转氨酶大量扩散到血清中。故在临床治疗中，将GPT和GOT作为肝细胞损伤的指标。有研究表明，在ALD的大鼠模型饲料中添加牛磺酸，GPT和GOT在血清中的含量明显降低[23]。其机制可能是保护线粒体及维持细胞膜的稳定，证明牛磺酸对ALD有治疗作用。

3.6 抑制细胞凋亡

Bcl-2家族作为细胞凋亡相关基因，其中Bcl-2基因表达增高可抑制细胞凋亡，且不影响细胞的增殖。其机制是与Bax结合成异源二聚体，来抑制细胞凋亡[24]。Yalcinkaya S等[25]研究表明，牛磺酸可通过下调Bax表达及上调Bcl-2的表达，抑制肝细胞凋亡。在细胞凋亡中，caspase家族的作用不可小觑，其中caspase-3是介导细胞凋亡的核心蛋白酶[26]。牛磺酸调节Bcl-2的表达，从而抑制细胞色素C进而调控caspase-3的活化[25]，所以牛磺酸还可以间接的抑制caspase-3的合成，来实现对肝细胞凋亡的抑制作用。

4 小结

在世界范围内，随着经济水平的大幅度增长，饮酒者逐渐增多，由此导致的社会及健康问题也日益凸显。国内外许多学者致力于研究ALD的治疗，寻找高效可行的临床治疗方案。牛磺酸生理作用广泛且无毒副作用，价格优廉。同时牛磺酸已被大量研究学者通过试验证实其对肝脏具有保护作用，且在ALD的治疗中具有一定的疗效。因此，探究牛磺酸对ALD的防治作用及其机理，将为临床上防治酒精肝提供有价值的参考。

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Preventive and Curative Effects of Taurine on Alcoholic Liver Disease

LÜ Hao,WU Gao-feng,YANG Jian-cheng,LIN Shu-mei,YANG Qun-hui,FENG Ying,HU Jian-min

(CollegeofVeterinaryandAnimalScience,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Long term alcohol intake can lead to liver damage,and the incidence of alcoholic liver disease is increasing year by year with the development of economy.However,as for the treatment of alcoholic liver disease,there is no efficient and effective method.Taurine is a kind of natural free amino acid,which is widely existed in animals and has a wide range of biological effects.This paper summarized the biological effects of taurine,injury mechanisms of alcohol on the liver cells,and the preventive and curative effects of taurine on the liver injury caused by alcohol in order to further explore the preventive and curative mechanisms of taurine on alcoholic liver disease and provide references for clinical treatment of alcoholic liver disease.

Alcoholic liver disease; taurine; biological effect

2016-06-15

国家自然科学基金项目(31172285)

吕 灏(1990-)，男，天津人，硕士研究生，主要从事基础兽医学研究。*通讯作者

S852.33

A

1007-5038(2017)01-0104-04