雄激素对鹿茸发生和再生的影响

刘 慧，刘 振，王权威，张 伟，杨万云，李春义，王桂武

(中国农业科学院特产研究所，吉林长春 130112)



专论与讲座

雄激素对鹿茸发生和再生的影响

刘 慧，刘 振，王权威，张 伟，杨万云，李春义*，王桂武*

(中国农业科学院特产研究所，吉林长春 130112)

雄激素是类固醇激素，除了促进生殖器官发育外，还与生殖系统肿瘤的发生、发展密不可分。鹿茸作为唯一可以完全再生的哺乳动物器官，其发生和再生过程与雄激素的调控有关。雄激素不但是决定鹿茸发生与否的决定性因子，而且在鹿茸再生过程中，雄性激素还具有维持鹿茸形态正常生长作用。在生茸过程中鹿茸干细胞由雄性激素依赖性变成雄性激素非依赖性，此现象与前列腺癌发生机理类似。但是鹿茸的及时骨化防止了瘤状器官的产生，这为攻克前列腺癌提供了良好的思路。现将雄激素对鹿茸发生和再生的影响作简要综述。

雄激素；鹿茸发生；鹿茸再生；前列腺癌

鹿茸是雄性鹿科动物(驯鹿除外)的第二性征，是唯一可以完全再生的哺乳动物附属器官[1]。在青春期，仔公鹿额外脊上的生茸区骨膜(antlerogenic periosteum，AP)开始发育形成角柄和初角茸——公鹿生长出的第一茬茸。春季和夏季，鹿茸快速生长；秋季鹿茸生长完全；鹿茸快速骨化；冬季骨化的鹿茸——鹿角紧紧地附着于角柄上。翌年，鹿角脱落，以后鹿茸以角柄骨膜(pedicle periosteum，PP)为基础进行年周期性再生[2]。研究发现角柄和初角茸的形成及鹿茸的再生与雄激素浓度变化密切相关[3]。

1 雄激素及调控机制

雄激素由雄性动物产生，雌性动物中也有极少分泌，主要包括睾酮和雄甾酮[4]。睾酮在5α-还原酶催化作用下代谢为雄激素前体-5α二氢睾酮(Dihydrotestosterone, DHT)。睾酮和二氢睾酮都可以结合靶细胞的雄激素受体(androgen receptor，AR)引发下游一系列级联反应，但是DHT结合AR的能力比睾酮强十倍[5]。在雄激素受体的介导下，雄激素具有促进雄性生殖器官发育[6]、刺激骨骼[7]和肌肉生长[8]等功能，并且雄激素还与肝脏再生[9]，血管保护相关[10]。研究发现睾酮有两种调控机制，即经典信号通路和非经典信号通路[11]。经典通路中雄激素依赖于AR发挥功能。AR在胞浆内与热休克蛋白(heat shock protein，HSP)结合呈失活状态，雄激素与AR结合后，则伴侣蛋白与AR分离，AR构象改变，并易位于细胞核，继而AR与协同激活/抑制因子以同源二聚体的形式结合，并识别靶基因上的应答元件，从而激活与细胞生长和存活相关的基因转录[12]。雄性激素与AR复合体进入核内后还受多种核调控因子的调节，包括转录因子(如ERα和AP-1)、激酶(如ERK和MAK)、分子伴侣(如HSP70和HSP90)、细胞骨架蛋白(如肌动蛋白和肌丝蛋白)和修饰组蛋白(如HDAC和SRC)[13-14]。AR作为一个转录因子从胞液到核内通过DNA结合区识别靶基因上的激素反应元件来调控靶基因表达。非经典信号通路中，一些生长因子如表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)、胰岛素样生长因子(insuline-like growth factor，IGF)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)也可通过激活AR来调节靶基因的表达[15]。例如在前列腺癌细胞试验中，白介素-6(interleukin-6，IL-6)通过STAT3信号传递作用，雄激素受体结合STAT3，从而形成AR-STAT3复合物，则雄激素受体介导的基因表达被激活[16]。

2 雄激素与鹿茸发生

鹿茸发生是指雄性仔鹿(驯鹿除外)进入青春期后角柄和初角茸的形成过程。研究已经证实鹿额外脊上的AP是鹿茸发生的组织基础[17]。AP承担了鹿茸器官发育的蓝图[18]。AP只有受到雄激素刺激以后才能发育形成角柄和初角茸。Li C等[19]研究发现,仔公鹿去势则无法导致鹿茸发生，如果注射外源性雄激素则会导致去势仔鹿的鹿茸发生；同时雌鹿也有发生角柄的潜力，但雌鹿因没有足够的雄性激素刺激而无法表达这一性状。试验表明雄激素是刺激鹿茸发生的先决条件，鹿茸发生具有雄激素浓度依赖性。鹿茸发生与睾酮浓度的变化密切相关[3]。AP发育形成角柄是由体内雄激素水平的增加引起的[20]。睾酮一直保持在高水平状态才能刺激角柄生长，而低水平的睾酮引发随后初角茸的形成[19]。尽管在体内，鹿茸发生依赖于雄性激素，但是在体外试验结果发现睾酮对AP细胞没有直接的促有丝分裂的作用[21]。为什么在体内雄激素是鹿茸发生的先决条件，而在体外试验中却对AP细胞的增殖不起任何作用？Li C等[22]报道只有在IGF-1存在的情况下，雄性激素才能刺激AP细胞的增殖。IGF-1浓度与角柄和初角茸的生长呈正相关，刺激IGF-1信号通路能够促进角柄和初角茸的生长[19]。一种观点认为IGF-1或许通过内分泌途径介导雄激素诱导AP细胞增殖[3]。另一种观点认为IGF-1受体[23]或IGF结合蛋白[24](IGF-binding proteins，IGFBPs)上调而改变细胞对IGF-1的敏感性[22]。雄激素浓度变化影响鹿茸的发生。尽管雄激素是刺激鹿茸发生的关键因子，但是鹿茸发生必须依赖其他因子特别是IGF-1共同调控鹿茸的发生。

3 雄激素与鹿茸再生

鹿茸具有年周期性再生的特性，其过程与体内雄激素水平关系密切。春季，当鹿体内睾酮浓度含量下降到一定的临界值以下时，鹿角从角柄上脱落。夏季，体内睾酮水平几乎检测不到，鹿茸快速生长。秋季，体内睾酮水平急剧提升，鹿茸生长完全并骨化形成鹿角。冬季，体内睾酮含量一直维持在高水平，鹿角牢固的长在角柄上，直到次年睾酮水平下降，鹿角脱落，开始新一轮的鹿茸再生。

放射自显影和体外检测结果表明雄激素与AR结合后参与鹿茸再生过程[25]。PP细胞是鹿茸再生的基础，然而Sadighi M[26]等体外试验发现雄激素不会刺激PP细胞增殖，但研究发现刺激IGF-1信号通路能够促进角柄生长，IGF-1浓度与角柄的生长正相关[19]。李等在鹿茸细胞体外试验中，向0～10 nmol/L IGF-1添加不同剂量的睾酮，与单一IGF-1处理的结果相比较，发现睾酮并没有协同IGF-1促进PP细胞增殖。说明雄激素不会与IGF-1信号通路协同促进鹿茸的再生。Guo Z等[27]推测AR和PI3K/AKT这两个信号通路的协同效应引起了鹿茸再生。PI3K/AKT和AR信号通路的协同效应也许能够弥补鹿茸再生过程中雄激素的缺失而促进鹿茸再生。鹿茸的发生及再生与雄激素紧密关联。鹿茸发生和再生都离不开雄激素的调控。只有在雄激素存在的情况下，AP才能发育形成角柄进而形成初角茸[19]。对鹿茸再生时期的鹿去势，鹿茸仍然可以生长一段时间[28]，上述试验说明鹿茸的发生和再生过程是从雄激素依赖到非依赖过程，此过程与前列腺癌发生和发展的过程极为相似。雄激素与前列腺癌发生和发展密切相关[29]。绝大多数前列腺癌的发生依赖于雄激素的刺激，前列腺癌前期，雄激素通过雄激素经典通路介导而发挥作用刺激癌细胞的增殖及分化[30]，此时可以通过去势或使用AR阻断剂来抑制前列腺癌的生长。但去势后前列腺癌仍有可能复发并发展为前列腺癌晚期，此时前列腺癌为雄激素非依赖性生长，在没有雄激素或雄激素极少的情况下，一些相关生长因子可以通过AP非经典信号通路促进前列腺癌细胞的无限生长[31]。但二者之间也存在差异，前列腺癌晚期癌细胞对高浓度雄激素并不敏感；鹿茸再生完全以后高浓度的雄激素则会刺激鹿茸及时骨化，防止产生瘤状茸[18]。鹿茸的发生与再生与前列腺癌的发生和发展既存在相似又相互区别。

4 展望

鹿茸是唯一可以完全再生的哺乳动物附属器官，其发生和再生与体内雄激素水平的变化密切相关。雄激素作为刺激鹿茸发生的关键因子，还需要与其他因子特别是IGF-1共同调节鹿茸发生过程。雄性激素作为一种独特的驱动鹿茸发生的因素，与其他因子的协同调控机理还有待进一步揭示。鹿茸的发生与再生是一个多基因多步骤多种信号通路之间相互作用的结果，结合鹿茸组织干细胞的特性，我们可以通过基因修饰，转录组学分析，差异蛋白组学等相关技术分析鹿茸发生分子机理为人类揭开器官发生之谜提供借鉴。

前列腺癌的发生和发展依赖于雄激素。前列腺癌早期，前列腺癌细胞可受雄激素刺激快速生长，前列腺癌后期，前列腺癌细胞变成非依赖性，手术或药物去势只能延缓前列腺癌的发展，同时还为患者带来了生理上的损伤。与前列腺癌产生现象类似，AP在发育形成角柄的过程中为雄性激素依赖性，而由AP衍生出的PP再生出鹿茸的过程却为雄激素非依赖性，但是高水平的雄激素使鹿茸及时骨化避免了瘤状茸的产生。我们可以以鹿茸为模型，探究高水平雄激素刺激鹿茸骨化的调控机制，有可能为前列腺癌的治疗提供一定的启示及探索相关治疗方法。

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Effect of Androgen on Development and Regeneration of Antler

LIU Hui，LIU Zhen，WANG Quan-wei，ZHANG Wei， LI Chun-yi，WANG Gui-wu

(InstituteofSpecialAnimalandPlantSciences,ChineseAcademyofAgriculturalSciences,Changchun,Jilin, 130112,China)

Androgen belongs to steroid hormone， it has close relationship with the occurrence and development of reproductive system tumor, except for accelerating the development of reproductive organs. Deer antler is the only known mammalian organ can be completely regenerated and the process of generation and regeneration are connected to regulation of androgen. Androgen not only serves as the decisive factor for antler development, it also plays a role in maintaining antler normal growth and morphogenesis during regeneration. Antler stem cell could be transformed from hormonal dependency to the hormonal independency, and this phenomenon is similar to the mechanism of prostate cancer. However, the ossification of antler timely prevents occurrence of nodular organ, which provides a good way in curing prostate cancer. This article briefly reviewed the effects of androgen on the development and regeneration of antler growth.

androgen; antler development; antler regeneration; prostate cancer

2016-10-17

国家自然科学基金项目(31500792)；吉林省科技发展计划项目(20140101139JC)；吉林省自然科学基金项目(201115129)

刘 慧(1989-)，女，山东定陶人，硕士研究生，主要从事蛋白质组学研究。 *通讯作者

S857.29

A

1007-5038(2017)05-0113-04