克罗恩病简化内镜评分(SES-CD)与临床和实验室指标相关性的研究

袁柏思 金鑫鑫 路又可 刘 炯 王震凯 魏 娟 康 颖 汪芳裕

南京军区南京总医院消化内科(210002)

克罗恩病简化内镜评分(SES-CD)与临床和实验室指标相关性的研究

袁柏思*金鑫鑫 路又可 刘 炯 王震凯 魏 娟 康 颖 汪芳裕#

南京军区南京总医院消化内科(210002)

背景：内镜活动性已被作为克罗恩病(CD)治疗的评估终点。CD简化内镜评分(SES-CD)是一种简单、易用的内镜评分方法，目前关于SES-CD与非侵入性炎症相关指标关系的研究尚少。目的：探讨SES-CD与临床和实验室炎症相关指标的相关性，确定适宜的判断CD内镜活动性的非侵入性指标。方法：纳入42例CD患者，行实验室炎症相关指标[白细胞(WBC)计数、血小板(PLT)计数、C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、粪便钙卫蛋白(FC)]检测和SES-CD、CD活动指数(CDAI)评估。以ROC曲线分析各项指标对CD内镜下活动的预测效能，分析SES-CD与各项指标的相关性。结果：活动期CD的PLT计数、CRP、ESR、FC、SES-CD显著高于缓解期CD，Hb和Alb显著低于缓解期CD(P均<0.05)。各项非侵入性指标中，仅CDAI和FC预测CD内镜下活动的ROC曲线下面积(AUC)在0.9以上；CDAI以≥150为界值、FC以正常上限(ULN, ≥50 μg/g)为界值，相应敏感性分别为58.8%和100%，特异性分别为100%和60.0%。SES-CD与CDAI、PLT计数、CRP、ESR、Alb、FC之间存在中度相关性(P均<0.05)。结论：SES-CD与临床和实验室炎症相关指标具有较好的相关性，但传统炎症相关指标CDAI、CRP、ESR以ULN为界值无法敏感、准确地反映CD内镜下活动，FC则有较高的准确性和敏感性，可作为非侵入性指标用于CD内镜活动性的评估。

Crohn病； 结肠镜检查； 克罗恩病简化内镜评分； 炎症； 生物学标记； 粪便钙卫蛋白

对于克罗恩病(Crohn’s disease, CD)患者，有效的抗炎治疗可促进肠道溃疡黏膜愈合。尽管黏膜愈合对CD的远期影响仍有争议，但越来越多的证据表明黏膜愈合可降低临床复发率、住院率和手术率[1-4]，因此内镜活动性已被作为CD治疗的评估终点。目前已有多种内镜评分方法用于评估CD肠道病变的严重程度。CD简化内镜评分(Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease, SES-CD)[5]是一种简单、易用的内镜评分方法，便于临床应用，并已被 证实与CD内镜严重度指数(Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity, CDEIS)具有良好的相关性和一致性[5-6]。目前关于非侵入性实验室炎症相关指标是否能判断CD患者的内镜活动性及其与SES-CD关系的研究尚少。本研究拟对SES-CD与临床和实验室炎症相关指标的相关性进行探讨，以期确定适宜的判断CD内镜活动性的非侵入性指标。

对象与方法

一、研究对象

研究对象为2015年1月—2016年6月在南京军区南京总医院消化内科住院治疗的42例CD患者，包括61例次住院信息(7例患者2次，4例3次，1例5次)，采集电子病历、内镜、影像学、实验室检查结果等临床数据。纳入标准：诊断明确，符合中华医学会消化病学分会炎症性肠病(IBD)学组于2012年制订的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[7]；结肠镜以及相关实验室检查结果完善。排除标准：不定型的炎症性肠病；肠道手术史；合并其他肠道器质性疾病如肠结核、肠道肿瘤等。采用蒙特利尔分型对确诊年龄(age, A)、病变部位(location, L)、疾病行为(behavior, B)进行分型[8]。临床疾病活动性的评估采用CD活动指数(Crohn’s disease activity index, CDAI)，CDAI≥150分为活动期，<150分为缓解期。病程≤1个月者计为1个月。纳入同期20名健康人作为对照组，入选者既往无肝炎、结核、自身免疫性疾病史，无糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物史。研究方案经医院伦理委员会审核批准，研究对象均签署知情同意书。

二、SES-CD评分标准

入选CD患者结肠镜检查需到达回盲部。于内镜下将肠道分为5段，分别为末端回肠、右半结肠(包括回盲瓣和回盲部)、横结肠、左半结肠和直肠，分别进行评分。评分项目包括溃疡大小、溃疡面积、受累肠道面积和肠腔狭窄，评分范围由轻至重为0～3分。SES-CD为各肠段评分之和，≤3分为缓解，4～10分为轻度活动，11～19分为中度活动，≥20分为重度活动[5,9]。

三、实验室炎症相关指标标本采集和检测

所有受检者于清晨空腹采集静脉血4 mL，留取晨起第一次粪便标本，CD患者标本采集时间为入院初。以免疫比浊法检测C-反应蛋白(CRP)水平，ELISA法检测粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin, FC)水平，魏氏法检测红细胞沉降率(ESR)，使用血细胞分析仪检测白细胞(WBC)计数、血小板(PLT)计数、血红蛋白(Hb)水平，全自动生化分析仪检测血清白蛋白(Alb)水平。

正常参考值：WBC，(4～10)×109/L；PLT，(100～300)×109/L；CRP，<8 mg/L；ESR，0～15 mm/h；Hb，110～160 g/L；Alb，35～55 g/L；FC，<50 μg/g。

四、统计学分析

结 果

一、一般资料

42例纳入研究的CD患者中男性25例，女性17例，61例次住院临床特征见表1，61例次结肠镜检查的SES-CD见图1，其中2例次因回盲瓣狭窄而未能到达末端回肠，根据小肠MRI图像判断末端回肠情况并评分。健康对照组男性12例，女性8例，年龄22～63岁，平均(31.9±10.0)岁。两组间性别构成和年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

二、实验室炎症相关指标检测和SES-CD评估结果

各项实验室炎症相关指标检测结果显示，CD组(包括活动期和缓解期)WBC计数、PLT计数、CRP和ESR均显著高于健康对照组(P<0.05)，Alb则显著低于健康对照组(P<0.05)。活动期CD的PLT计数、CRP、ESR、FC、SES-CD显著高于缓解期CD(P<0.05)，Hb和Alb则显著低于缓解期CD(P<0.05)，两亚组间WBC计数差异无统计学意义(P>0.05)(图2)。

图1 CD患者SES-CD分布

三、临床、实验室炎症相关指标对CD内镜下活动的预测效能

CDAI以及各项实验室炎症相关指标预测CD内镜下活动的ROC曲线见图3，CDAI、WBC计数、PLT计数、 CRP、 ESR、 FC、Hb、Alb的AUC及其95%CI分别为0.934(0.867～1.000)、0.703(0.534～0.873)、0.806(0.697～0.915)、0.840(0.695～0.986)、0.758(0.561～0.955)、0.950(0.884～1.000)、0.745(0.581～0.908)和0.850(0.740～0.960)，相应P值分别为<0.001、0.055、0.004、0.001、0.015、<0.001、0.021和0.001。其中CDAI以≥150为界值、CRP、ESR、FC以正常上限(ULN)为界值，相应敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)见表2，FC和CDAI预测CD内镜下活动的准确性较高，FC敏感性和NPV达到100%，CDAI特异性和PPV为100%。

图3 各项指标预测CD内镜下活动的ROC曲线

四、SES-CD与临床、实验室炎症相关指标相关性分析

Spearman秩相关系数分析显示，SES-CD与CDAI、WBC计数、PLT计数、CRP、ESR、FC呈显著正相关，与Hb和Alb呈显著负相关(P均<0.05)；8项指标中，除WBC计数和Hb为低度相关外，其余均为中度相关(图4)。

表1 CD患者临床特征

*免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、雷公藤、吗替麦考酚酯

图2 活动期、缓解期CD和健康对照者实验室炎症相关指标和SES-CD比较

指标AUC(95%CI)诊断界值敏感性特异性PPVNPVCDAI0．934(0．867～1．000)≥15058．8%100%100%32．3%CRP0．840(0．695～0．986)≥8mg/L66．7%90．0%97．1%34．6%ESR0．758(0．561～0．955)≥15mm/h74．5%70．0%92．1%36．8%FC0．950(0．884～1．000)≥50μg/g100%60．0%92．7%100%

虚线：正常参考值线

讨 论

本研究纳入42例CD患者，以SES-CD作为CD内镜下肠道病变严重程度指标，对其与CD临床、血清、粪便生物学标记物的关系进行评价，结果显示SES-CD的变化与病情活动相一致，并与上述指标的变化具有一致性和较好的相关性，FC(≥50 μg/g)能敏感、准确地预测CD内镜下活动，CDAI(≥150)的预测敏感性较差。

CD病情活动导致肠黏膜损伤加重，伴随一系列炎症相关指标的变化，但这些指标判断CD病情活动的敏感性和特异性不尽相同，临床应用价值不一。传统炎症相关指标如WBC计数、PLT计数、CRP、ESR、Hb、Alb等，已被大量研究证实与IBD病情活动有关[10-16]，然而其中WBC计数、PLT计数的敏感性和特异性均较低，难以准确反映疾病活动状态，Hb、Alb则与病程关系密切。结肠镜检查是评价CD末端回肠和结肠病变的金标准，SES-CD作为一种简单、易用、重复性好的CD内镜评分方法，被广泛应用于CD回结肠病变的评估。一些研究显示SES-CD与传统炎症相关指标CDAI、CRP、ESR具有低-中度相关性[5-6，9,14-15]，但亦有研究发现SES-CD与CDAI和CRP相关性较差[17-19]。一项对儿科CD患者的研究[17]显示，治疗前SES-CD与儿科CDAI(PCDAI)相关性较弱，与CRP呈中度相关；经诱导治疗获得临床缓解后，PCDAI、CRP与SES-CD均无明显相关性，提示两者不适合作为判断CD内镜活动性的指标。数项对成人CD患者的研究[18-19]同样显示临床疾病活动性指标如CDAI、Harvey-Bradshaw指数等与内镜活动性的相关性较差，而SES-CD可作为可靠的CD内镜活动性指标，用于诊断和疗效评估。本研究结果显示，CD患者的WBC计数、PLT计数、CRP、ESR、Alb与健康对照组间存在显著差异，PLT计数、CRP、ESR、Hb、Alb表现为与病情活动或缓解相一致的升高或降低，CDAI、PLT计数、CRP、ESR、Alb与SES-CD具有中度相关性。进一步的分析发现这些炎症相关指标对内镜下轻度活动性病变(SES-CD 4～10分)的判断准确性较差，对损伤较重病变的判断尚可。鉴于CDAI以及WBC、PLT、CRP、ESR、Hb、Alb即使在基层医疗单位亦为常规检测项目，这些临床和血液学炎症相关指标可作为内镜下中-重度活动性病变病情转归和治疗效果的初步评估指标，在一定程度上反映病情变化，但不利于CD内镜下活动的早期评估和轻度活动性病变的评估。

钙卫蛋白是一种主要来源于中性粒细胞和巨噬细胞的含钙蛋白，粪便中的钙卫蛋白系由肠黏膜损伤后中性粒细胞脱颗粒排至肠道，因此检测FC可反映IBD患者的肠黏膜炎症水平。众多关于CD病情评估的研究表明，FC与SES-CD密切相关，相关性和发现内镜下活动性病变的准确性优于CRP和CDAI[9,17,19-20]，且能两两区分内镜下缓解以及轻、中、重度活动性病变[9]，可用于CD治疗效果的评估[17,21]，但有研究显示FC不适用于评估单纯回肠CD，因为即使存在巨大溃疡，FC仍可处于较低水平[22]。本研究中活动期CD的FC显著高于缓解期，以>50 μg/g(ULN)为界值，FC预测CD内镜下活动的敏感性和NPV为100%，明显优于CDAI、CRP、ESR等传统的判断CD病情活动的指标，且与SES-CD具有中度相关性。综合本研究以及上述既往研究结果，认为FC可作为监测和评估CD结肠病变转归较理想的指标。该指标具有无创、标本易获取、便于重复检测等优点，可能在一定程度上替代结肠镜检查。

综上所述，本研究结果显示SES-CD与临床和实验室炎症相关指标具有较好的相关性，但CDAI、WBC计数、PLT计数、CRP、ESR、Hb、Alb以ULN为界值无法敏感、准确地反映CD内镜下活动，FC检测则有较高的准确性，与其他临床、实验室指标相比能更敏感地检测到内镜下活动，可作为非侵入性指标用于CD内镜活动性的评估，在一定程度上替代结肠镜检查。本研究的不足之处主要为入组研究对象大部分为已在外院确诊的复诊病例，病程长短不一，入院前已接受不同药物治疗，可能对研究结果产生一定影响，并存在一定的选择偏移，因此本研究结论尚需大样本多中心研究进一步验证。

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(2016-07-30收稿；2016-09-05修回)

Correlation between Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) and Clinical and Laboratory Markers in Patients with Crohn’s Disease

YUANBosi,JINXinxin,LUYouke,LIUJiong,WANGZhenkai,WEIJuan,KANGYing,WANGFangyu.

DepartmentofGastroenterology,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommandofPLA,Nanjing(210002)

WANG Fangyu, Email: wangfy65@nju.edu.cn

Crohn Disease; Colonoscopy; Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease; Inflammation; Biological Markers; Fecal Calprotectin

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.007

*Email: cat409@126.com

#本文通信作者，Email: wangfy65@nju.edu.cn

Background: Endoscopic activity has been used as an endpoint in treatment of Crohn’s disease (CD). Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) is a simple and easy-to-use endoscopic scoring system for CD, however, studies evaluating the correlation between SES-CD and noninvasive inflammatory markers are scarce. Aims: To investigate the correlation between SES-CD and clinical and laboratory inflammatory markers for identifying a noninvasive surrogate marker for endoscopic activity of CD. Methods: Forty-two patients with CD were enrolled for detecting laboratory inflammatory markers including leukocyte and platelet count, C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), hemoglobin (Hb), albumin (Alb) and fecal calprotectin (FC); SES-CD and Crohn’ disease activity index (CDAI) were assessed. Predictive performance of these markers for endoscopic activity of CD was analyzed by ROC curve, and the correlation of SES-CD with all these markers was evaluated. Results: The platelet count, CRP, ESR, FC and SES-CD were significantly higher in active CD than in inactive CD, while Hb and Alb were significantly lower in active CD (Pall <0.05). In all the noninvasive markers, only CDAI and FC had an area under the curve (AUC) greater than 0.9 for predicting CD endoscopic activity. Taken 150 as the cut-off value of CDAI and 50 μg/g (the upper limit of normal, ULN) as the cut-off value of FC, the sensitivity of CDAI and FC were 58.8% and 100%, and the specificity were 100% and 60.0%, respectively. SES-CD had moderate correlation with CDAI, platelet count, CRP, ESR, Alb and FC, respectively (Pall <0.05). Conclusions: SES-CD is correlated moderately with the clinical and laboratory inflammatory markers, however, when taken the ULN as cut-off value the conventional inflammatory markers such as CDAI, CRP and ESR are hard to predict sensitively and accurately the endoscopic activity of CD; while FC has fairly high accuracy and sensitivity and can be used as a noninvasive surrogate marker for evaluating endoscopic activity of CD.