成人周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎综合征

赵建红，吴　迪，沈　敏

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(4)：339- 343

自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases，AUIDs)是一组由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身炎症反应的疾病[1]，常表现为不明原因反复发热。AUIDs主要包括一组单基因遗传病，如：家族性地中海热(familial Mediterranean fever, FMF)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tumor necrosis factor-receptor associated periodic syndrome, TRAPS)、冷炎素相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)等[2- 3]。还包括一些多基因多因素疾病，如周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎(periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis，PFAPA)综合征、成人Still病等[2- 3]。

PFAPA综合征是儿童AUIDs引起周期性发热当中最常见的疾病。PFAPA综合征患儿常常表现为持续3～6 d的发热，伴以下3项非特异性体征之一：阿弗它口炎(口腔溃疡)、咽炎和颈部淋巴结肿大，病情为自限性，间隔3～8周再次发作，而发热间期患儿无任何不适，生长发育也不受影响[4- 5]。多数患儿随着年龄增长，病情自发缓解，但仍有少部分患儿成年症状持续，发作期缩短，发作频率下降[6]。目前国外已有文献报道成人发病的PFAPA综合征[7- 8]，但中国汉族成人PFAPA综合征的患病情况以及临床表现尚未见报道。本研究旨在通过分析中国汉族成人PFAPA综合征患者的临床资料，总结其临床特点，让更多医师了解该病，减少漏诊和误诊的发生。

对象与方法

研究对象

从2015年4月至2017年4月，北京协和医院(PUMCH)风湿免疫科成人AUIDs中心(以下简称PUMCH中心)纳入拟诊AUIDs反复发热成年患者(≥14岁)，选择其中确诊PFAPA综合征患者作为研究对象。PFAPA综合征的诊断参照1999年儿科诊断标准[9]：(1)规律性反复发热，起病年龄早(<5岁)(成人起病者年龄不受限制)。(2)无上呼吸道感染的全身症状伴至少下列症状之一：①阿弗它口炎;②颈部淋巴结肿大;③咽炎。(3)发作间期完全没有任何症状。(4)生长发育正常。

研究方法

收集所有入组患者的临床资料，包括年龄、性别、起病年龄、诊断年龄、病程、家族史、主要临床表现，并进行随访。完善检查排除感染、肿瘤、结缔组织病等疾病，并对所有患者进行单基因AUIDs致病基因二代测序以排除单基因AUIDs，包括MEFV，TNFRSF1A，NLRP3，NLRP12，MVK，NOD2等。分析最终确诊PFAPA综合征患者的临床资料。比较本中心(PUMCH)与国外(意大利)中心[8]成人PFAPA综合征两组患者之间临床表型的差异。数据采用平均值(标准差)或中位数(范围)的方法描述。

结　　果

成人PFAPA综合征患者一般资料

自2015年4月至2017年4月2年时间内，PUMCH中心共纳入52例反复发热并拟诊AUIDs患者。最终确诊PFAPA综合征患者7例(占13.5%)，均为汉族。7例成人PFAPA综合征患者的一般特点见表1。患者均为成年起病，男性居多(85.7%)，平均起病年龄(27±10)岁。周期性发热是成人PFAPA综合征的最主要表现，发热期的中位数时间为3.5 d，平均间隔4周再发，发作间期患者一切正常。

成人PFAPA综合征患者的临床表现

除周期性发热外，咽炎、颈淋巴结炎和阿弗它口炎(口腔溃疡)是PFAPA综合征的3个主要体征(表1)。伴随症状还包括乏力、头痛、肌痛、结膜炎、关节痛和恶心呕吐(表2)。与国外中心成人PFAPA综合征患者相比，PUMCH中心患者关节痛/炎发生率较低。

成人PFAPA综合征患者的治疗与转归

全部患者均在PUMCH成人AUIDs门诊随诊，随访时间为3个月至2年。3例患者采用发作期顿服[泼尼松1～2mg/(kg·d)]或者短程口服(仅在发热期服用，共3～5 d，逐渐减量)糖皮质激素的方案，均获得显著疗效，能有效减少发作频率，减轻发作时的病情程度。3例患者采用发作期短程服用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，仅1例有效，另2例无效。

表1　成人PFAPA综合征的一般资料及特点Table 1　General data and characteristics of adult PFAPA syndrome

PFAPA:周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎； AUIDs:自身炎症性疾病

2例患者行扁桃体切除术，对缓解病情无效。1例患者曾试用秋水仙碱，无效。国外中心3例成人PFAPA综合征患者使用秋水仙碱治疗，均获得满意疗效，有效率高于本中心(表2)。

讨　　论

一直以来，PFAPA综合征都被认为是一种儿童AUIDs，1999年该病的分类诊断标准将起病年龄<5岁作为标准之一[9]。但近年来，已经陆续有报道成人起病的PFAPA综合征病例[8,10- 14]，提示对于成人起病的不明原因周期性发热也需要考虑PFAPA综合征的诊断。本研究表明，PFAPA综合征在不明原因反复发热的患者中占13.5%。然而，事实上临床医师对该病的认识还远远不够，许多患者辗转就医而得不到确诊，从起病至确诊平均延误近5年，最长者达到11年。从这一点上讲，该病的患病率在很大程度上被低估。

表2　成人PFAPA综合征的临床表现及对治疗的反应Table 2　Clinical manifestation and response totreatment of adult PFAPA syndrome

PFAPA:周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎； NSAIDs:非甾体类抗炎药

PUMCH成人AUIDs中心近2年来，一共确诊7例成人起病的PFAPA综合征，这是目前国内首次报道成人PFAPA综合征病例系列。与国外所报道的成人PFAPA综合征患者相比，其主要临床表现发热、咽炎、阿弗它口炎(口腔溃疡)和颈淋巴结炎的发生率相似。像钟表一样极其规律的周期性发热是PFAPA综合征最大的临床特点[9]，平均间隔4周再次发作，部分患者甚至清楚地知道自己某个日期就会发热。但是与儿童PFAPA综合征相比，成人患者这种极其规律的周期性发作不如儿童明显[8]。在分类诊断标准中所提出的3个主要体征中，成人患者仅符合1项者要多于儿童患者[15]，而3项体征的发生率按照从高到低的排列顺序来看，PUMCH中心成人患者和国外[8]成人以及儿童PFAPA综合征患者[15]一致，均为咽炎>颈淋巴结炎>阿弗它口炎。

本研究表明，成人PFAPA综合征在发热期还可伴有乏力、头痛、肌痛、结膜炎、关节痛等症状，其中关节痛/炎在国外报道[8]的成人患者中发生率更高，其余症状的发生率相似。需要注意的是，国外成人PFAPA患者[8,14]可伴有的胸痛、腹痛、皮疹、眶周水肿等症状，与儿童患者[15]有所不同，但是在本组病例中并没有表现，未来有待积累更多病例再进行分析和总结。

关于PFAPA综合征的治疗，顿服或者短程口服糖皮质激素是最有效的治疗方法，对80%～90%以上患者有效[8,15]。但有报道认为，激素虽然能减轻发作期症状，但20%～25%患者反而可能缩短发作间期[16- 17]。本研究7例患者中3例采用了上述治疗方案，全部获得满意疗效，并且非但没有缩短发作间期，反而还使发作间期延长。笔者将继续随访这部分患者，并积累更多经验。NSAIDs在成人PFAPA综合征患者部分有效[8]，本研究也与此相符。对于发热发作频繁者，秋水仙碱是可能的选择用药之一[8,18]，但本研究中仅有1例患者使用秋水仙碱，结果无效，与国外报道结果有差异。此外，扁桃体在PFAPA综合征的作用尚未可知，有学者认为扁桃体作为免疫失调的中心或者触发点，在导致PFAPA易感人群的发病中发挥了重要作用。事实上，扁桃体切除是治疗PFAPA综合征的有效方法，尤其是儿童患者，而成人患者的有效性则较差[19- 20](本研究中2例患者均无效)。综合考虑扁桃体切除术的利弊以及儿童PFAPA患者在成年后病情可能自行缓解，因此对于该治疗方法，仅用于发热发作频繁并且激素或其他治疗方法无效者，而且必须取得患儿父母的充分知情同意。另一方面，由于成人PFAPA患者对扁桃体切除的有效率并不高，因此必须严格掌握适应证。

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