2017美国风湿病学会/美国髋关节和膝关节外科医师协会风湿性疾病患者择期全髋或全膝关节置换术围手术期抗风湿药物治疗指南解读

姜　楠，苏金梅

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室， 北京 100730)

虽然改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)和生物制剂提高了类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)、幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)及系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者的生活质量，但进行全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)和全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)的比率仍然很高。RA、SpA、SLE患者进行THA或TKA后疼痛及功能有显著的改善，但发生感染、脱位、再入院等严重情况的概率高于骨关节炎患者。接受关节置换术的患者使用DMARDs、生物制剂及糖皮质激素的最佳策略尚不清楚。而制定最佳围手术期免疫抑制治疗方案可能降低患者的风险。因此，临床医师需要关于围手术期抗风湿药物治疗的指南。美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)与美国髋关节和膝关节外科医师协会(American Association of Hip and Knee Surgeons，AAHKS)合作开展，应用“建议的评估、形成和评价的分级”方法对现有证据的质量进行评价并形成建议[1]。本文对指南主要内容进行解读，以期对我国风湿科、骨科医师的临床工作有所帮助，指南主要内容如下。

接受非生物制剂DMARDs的RA、SpA(包括强直性脊柱炎和银屑病关节炎)、JIA、SLE患者，继续目前剂量的甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶

一项包含随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的系统性文献回顾发现，手术时继续应用DMARDs和停药相比，感染风险降低，继续用药的相对危险度(relative risk，RR)为0.39[95%置信区间(confidence interval，CI)0.17～0.91]。另外，非THA/TKA手术中使用这些DMARDs使感染风险降低，也可作为间接证据。这一推荐是基于感染风险做出的，而且继续用药者术后疾病活动的风险也减低，但是继续用药对比停药的RR值来自于低质量证据。

RA、SpA(包括强直性脊柱炎和银屑病关节炎)、JIA、SLE患者手术前停用目前所有生物制剂，手术应安排于该药物用药周期末进行

一项包含综述和荟萃分析的系统性文献回顾发现，在非手术患者中，生物制剂与安慰剂相比，严重感染发生率增高，多数比值比(odds ratio，OR)/风险比(hazard ratio，HR)/RR值约1.5左右(范围为0.61～8.87)，严重不良反应发生率亦增高，多数OR/HR/RR值约1.5左右(范围为0.33～2.54)。文献回顾同时发现，尽管手术时用药情况并未全部被报道，但RA患者全关节置换(total joint arthroplasty，TJA)术后感染发生率增加近2倍，深部感染发生率增加1.5倍，SLE患者总体术后并发症增加1.3倍，败血症增加2倍。另外，系统综述、荟萃分析和网络荟萃分析发现，应用生物制剂的感染风险与高剂量治疗(高于标准剂量)密切相关，而可能与低剂量治疗无关，提示生物制剂的血清半衰期可能与免疫抑制效应的持续时间并不一致。因此在决定停药时长及手术时机时，给药周期被认为更有意义。故手术时间定于给药周期末，即生物制剂药效最低时。

RA、SpA(包括强直性脊柱炎和银屑病关节炎)、JIA患者手术前停用托法替布至少7d

这一推荐是基于间接证据，关于非手术患者中托法替布对比安慰剂(偶尔对比非生物DMARDs等对照治疗)的系统性综述和荟萃分析发现，应用托法替布者严重感染的发生率增高，发病率为2.91(95%CI2.27～3.74)，同时全部感染的风险增高，RR为5.7(95%CI1.8～18.1)。虽然本药物的血清半衰期极短，转化医学数据提供的间接证据也表明机体防御反应在7 d恢复正常，但关于停药后免疫抑制的持续时间仍所知甚少。因此专家组提示，随着医师与患者经验的增加，关于停药时长的推荐可能在未来进行修改。

严重SLE患者继续目前剂量的甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司

严重SLE患者围手术期用药风险问题的相关资料很少，具有很大的不确定性，但有器官移植患者在手术期间继续使用抗排异药物的经验作为间接证据。尽管如此，专家组认为严重SLE患者进行择期手术的相关决策应由其风湿科医师做出个体化决定。

非严重SLE患者手术前1周停用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司

非严重SLE患者停药后病情复发时间并不清楚，而这些药物相关的感染风险则是确定的。专家组认为非严重SLE患者感染的风险可能超过复发，术后严密监测患者情况可保证临床复发前及时开始重新用药。这些药物可于手术前1周停用，使正常免疫功能得到部分恢复，如无伤口愈合不良或感染，可于术后3～5 d恢复用药。

术前停用生物制剂的RA、SpA(包括强直性脊柱炎和银屑病关节炎)、JIA、SLE患者一旦伤口表现出愈合的征象(通常在14d左右)，已拆除所有缝线/皮钉，无明显水肿、红斑、渗出物，且无非手术部位感染的临床证据，即可重新开始生物制剂治疗

重新开始抗风湿治疗的决定可基于对患者伤口情况的评估以及对手术和非手术部位是否发生感染的临床判断。术后重新开始用药的最佳时间并无直接的相关证据，但生物制剂应用的反指征包括活动性感染或感染高风险状态，例如开放伤口。

使用糖皮质激素治疗RA、SpA(包括强直性脊柱炎和银屑病关节炎)、SLE的患者继续目前每日剂量的糖皮质激素，而非给予围手术期超生理剂量糖皮质激素(所谓的“应激剂量”)

血流动力学不稳定/低血压与感染风险是制定围手术期糖皮质激素剂量时主要考虑的两个方面。推荐中并未涉及JIA患者，因其可能从儿童发育阶段就已接受糖皮质激素治疗，也未涉及那些使用糖皮质激素治疗其原发性肾上腺功能不全或原发性下丘脑疾病的患者。一个系统性综述总结了低质量RCT和观察性研究的证据，结果表明使用目前每日剂量糖皮质激素的患者与接受“应激剂量类固醇”的患者并无显著血流动力学差异。另外观察性研究显示长期应用糖皮质激素剂量大于泼尼松15 mg/d者TJA术后感染风险增加。患者行择期THA或TKA的最佳手术条件为泼尼松剂量小于20 mg/d或其他激素小于等效剂量，并继续原激素剂量而非“应激剂量”以降低感染风险。

指南包括的人群见表1；RA、SpA、SLE患者使用药物及围手术期建议见表2。

表1　本指南包括的人群Table 1　Populations included in the guidline

SLE：系统性红斑狼疮；a所有所列疾病患者，不仅限于满足分类标准者

表2　2017美国风湿病学会/美国髋关节和膝关节外科医师协会风湿性疾病患者择期全髋或全膝关节置换术围手术期抗风湿药物治疗指南相关药物Table 2　Medications included in the 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty

DMARDs：改善病情抗风湿药；SLE：系统性红斑狼疮

2017 ACR/AAHKS成人择期全髋或全膝关节置换术围手术期抗风湿药物治疗指南的制定是为了服务于临床医师和患者。应用对RA、SpA(包括强直性脊柱炎和银屑病关节炎)、JIA、SLE患者的最佳药物治疗方案可能减少感染等不良事件的发生。虽然指南的制定综合了目前可获得的最佳证据，但仍需要指出的是：(1)指南的制定缺乏关于用药及围手术期感染和疾病活动风险的高质量直接证据，依据的均为低级别的间接证据，因此所有推荐均为条件性的；(2)指南主要参考的是药物增加的感染风险与停用药物所导致的疾病活动风险之间的对比；(3)指南探讨被诊断为RA、SpA、JIA或SLE的成人患者的抗风湿药物治疗，但并不仅限于那些满足分类标准的患者；(4)SLE患者经常有

有多器官受累及复杂或非常规的用药方案，因此对于这样一个复杂的疾病，制定围手术期的用药推荐还需进一步研究。此外，SLE病情活动可能危及脏器，相比于感染，对于SLE患者应更加重视复发的风险；(5)本指南中的推荐并非强制要求，但可以提供参考及促进对用药方案的探讨；(6)本指南并未囊括所有围手术期的临床可能性，但包含了最常见的情况；(7)本指南不应妨碍临床医师及患者对手术风险及获益的讨论。

[1]Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty[J]. Arthritis Care Res(Hoboken), 2017, 69:1111-1124.