美国FDA对再生医学产品的监管及启示

田佳鑫

国家食品药品监督管理总局 医疗器械技术审评中心，北京 100081

科研管理

美国FDA对再生医学产品的监管及启示

田佳鑫

国家食品药品监督管理总局 医疗器械技术审评中心，北京 100081

再生医学产品的研发和申报数量日益增多，越来越多国家或地区的监管机构在监管这类产品时面临着挑战，美国FDA在这方面已形成相对完善的体系。本文介绍了美国FDA对再生医学产品监管的相关要求，希望为我国相关从业人员提供参考和借鉴。

再生医学产品；组合产品；监管

再生医学是研究促进组织再生或自我修复的学科，已成为跨学科的融合科学。近年来，随着科技的进步，再生医学产品的研发和申报数量日益增多，越来越多国家或地区的监管机构在监管这类产品时面临着挑战。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在这方面已形成相对完善的体系，本文介绍了美国FDA对再生医学产品监管的相关要求，希望为相关从业人员提供参考和借鉴。

1 美国FDA对再生医学产品的监管模式

再生医学产品的制造和产品特征通常极为复杂，拥有广阔前景，但同时也让美国FDA认识到在再生医学产品监管上面临诸多挑战[1-2]：对于再生医学产品来说，看似微不足道的制造变更，可能会对产品特性造成巨大且不可预测的影响；临床前研究中，可能无法建立合适的动物模型，即便建立了相应的动物模型，由于动物模型与人的种属间差异（如免疫学上的差异等），也可能限制了临床前动物研究对论证产品安全有效性的可靠性；临床研究同样面临着挑战，如临床试验中如何区分产品本身、临床护理、手术技术等因素产生的临床效应。

美国FDA涉及再生医学产品的主要有三大审评中心：药品评价研究中心（Center for DrugEvaluation and Research，CDER）、生物制品评价研究中心（Center for Biologic Evaluation and Re⁃search，CBER）与器械和放射卫生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）。考虑到再生医学产品的特殊性，美国FDA认为，已经不能简单地将再生医学产品归属到这三大中心中任何一个单独的管辖范围。在这种情况下，美国FDA的目标是有效利用现有资源和专业知识，依赖现有的、具有相关专业知识的美国FDA审评中心之间的协作，而不是采用足够数量和多学科的审评人员组成适用于再生医学的独立“审查库（review silo）”[1]。因此，美国FDA将再生医学产品作为组合产品来管理，由组合产品办公室（Office of Combination Products，OCP）根据产品的主要作用机制，来确定产品上市时的牵头审评中心和协作中心，同时也确定了再生医学产品从预申请、法规建议，到申请审批过程，再到上市后监督的整个法规监管流程。

针对再生医学产品，美国FDA与欧洲药品监管局、加拿大卫生部高级治疗药品部门、国际药物监管机构论坛细胞治疗工作组和基因治疗工作组等监管机构和国际组织进行交流，广泛了解再生医学产品监管的规定和原则，参与“多联邦机构参与组织工程科学（Multi-Agency Tissue En⁃gineering Science，MATES）”联合工作组，与包括美国国家卫生研究院、国家标准与技术研究所、国防部和国家科学基金会等在内的多个机构协作，以达到监管要求和科学方法相衔接的目的。

2 美国FDA负责再生医学产品审评的核心部门

美国FDA生物制品评价研究中心的细胞、组织和基因治疗办公室（Office of Cellular，Tissue，and Gene Therapies，OCTGT）是负责各种再生医学产品审评的核心部门。申请人对这类产品的热度，越来越多地体现在提交给OCTGT审查的研究申请数量逐年递增上。OCTGT审评产品的范围包括干细胞和干细胞衍生产品、体细胞治疗、治疗性疫苗和免疫治疗产品、基因治疗、组织和组织产品，以及一些与医疗器械组合的产品，包括许多含细胞支架的组合产品。美国FDA的官方网站上可以查询到该办公室已批准上市的产品列表，已批准的产品主要有脐带血、自体成纤维细胞、自体培养的软骨细胞等。

除产品审评外，OCTGT还负责制定相关监管政策、产品指导原则，开展有关研究工作，并通过研讨会、外部介绍会、网络研讨会和圆桌会议等方式进行相关的外展工作。除了审评部门，OCT⁃GT还有实验室研究部门，实验室研究人员和审评人员一同开展关于再生医学产品监管科学研究，例如CBER和CDRH合作设立了多中心再生医学基金[3]，研究人员可在每个参与中心之间进行轮转，并与资深美国FDA科学家合作，将其专业知识应用到解决目前再生医学产品产生的难题中。

3 美国FDA对再生医学产品上市申请的审查过程

随着科技进步应运而生的再生医学产品，在科学上和法规监管上给美国FDA带来了诸多问题。为了促进这类多样化产品的发展，美国FDA希望在监管时既灵活地确保再生医学产品的安全有效性，又避免了不必要的监管负担。

产品申请人首先须确定其拟申报产品所适用的监管规则。在大多数情况下，申请人清楚了解产品的监管途径和牵头中心，可以与美国FDA相应产品的审评小组就技术要求提出具体问题进行沟通。在产品监管途径或牵头中心不明确的情况下，申请人可向FDA组合产品办公室申请产品的属性界定，根据产品的主要作用方式确定牵头中心，或在产品主要作用方式难以判定的情况下，由组合产品办公室指派牵头中心。

美国FDA在确定再生医学产品生产的数量、质量和类型，产品开发途径所需的非临床和临床研究数据时，采用分层监管法[1]。这种分层监管法在评估与特定产品相关潜在风险的早期研究过程以及设计充分且良好控制的临床研究时，允许一定的灵活性。监管机构审查过程中强调应有支持产品性能和安全性的科学依据和数据、支持产品使用的临床前研究，以及有临床前数据支持的临床试验设计。美国FDA前任局长Robert Califf等2017年在《新英格兰医学杂志》上撰文[4]，从收益和风险的角度评述美国FDA对干细胞治疗积极而谨慎的观点，强调任何没有科学依据的疗法都有潜在风险。2017年8月，美国FDA对非法和未经批准的干细胞治疗发出警告信，现任局长Scott Gottlieb声明FDA将出台新政加强对干细胞治疗和再生医学的监管。

4 美国FDA发布的再生医学产品相关指导原则

美国FDA制定了一系列再生医学产品相关指导原则，并在其官方网站公布了细胞和基因治疗指导原则列表[5]。已发布的指导原则或指导原则草案涉及再生医学产品的研发、制造、临床前和临床各方面，主要分为两大类：①通用型指导原则，例如2016年9月发布的《基因治疗用微生物载体的建议》（Recommendations for Microbial Vectors Used for Gene Therapy；Guidance for In⁃dustry）、2015年12月发布的《归属“公共卫生服务法”第361条和21 CFR第1271部分监管的人类细胞、组织以及基于细胞和组织产品的偏差报告（草案）》（Deviation Reporting for Human Cells，Tissues，and Cellularand Tissue-Based Products Regulated Solely Under 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271；Draft Guid⁃ance for Industry）、2015年10月发布的《人类细胞、组织以及基于细胞和组织产品的同源使用（草案）》（Homologous Use of Human Cells，Tis⁃sue，and Cellular and Tissue-Based Products；Draft guidance for Industry and FDA Staff）、2013年11月发布的《细胞和基因治疗产品临床前评价指导原则》（Guidance for Industry：Preclinical As⁃sessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products）、2011年1月发布的《细胞和基因治疗产品效能测试指导原则》（Guidance for In⁃dustry：Potency Tests for Cellular and Gene Thera⁃py Products）等；②专类产品指导原则：例如2011年12月发布的《膝关节软骨修复或替代产品的IDE和IND申报资料准备指导原则》（Guidance forIndustry：Preparation ofIDEsand INDsfor Products Intended to Repair or Replace Knee Car⁃tilage）、2011年10月发布的《治疗性癌症疫苗临床考虑》（Guidance for Industry：Clinical Consider⁃ations for Therapeutic Cancer Vaccines）、2010 年10月发布的《心脏疾病细胞治疗指导原则》（Guidance for Industry：Cellular Therapy for Cardi⁃ac Disease）、2009年9月发布的《同种异体胰岛细胞产品的考虑》（Guidance for Industry：Consider⁃ationsforAllogeneicPancreaticIsletCellProd⁃ucts）等。

5 启示

从国际和国内情况来看，再生医学产品发展迅速，数量日益增多。我国早在2007年，国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Ad⁃ministration，CFDA）就发布了《组织工程医疗产品研究及申报相关要求》[6]，阐明组织工程医疗产品的定义和研究、申报资料要求。再生医学产品具有多样性和复杂性，美国FDA对该类产品的监管已形成相对完善的体系，给我们带来以下启示。

5.1 加强监管机构与科研机构的协作

我国对再生医学研究和转化的投入非常重视，科技部2017年度项目申报指南的14个重点专项，生物医用材料研发与组织器官修复替代就位列其中，《“十三五”医疗器械科技创新专项规划》[7]通知中，在重点任务的前沿和颠覆性技术部分，明确指出重点加强组织修复和再生、人工器官、神经工程等方面的基础研究，在生物医用材料领域，以“组织替代、功能修复、生物调控”为方向，围绕组织器官修复、功能替代、降解调控等难点问题，重点开展生物材料的细胞组织相互作用机制等基础研究，加快发展生物医用材料表面改性、生物医用材料基因组、植入材料及组织工程支架的个性化3D打印等新技术，促进组织工程与再生医学的临床应用。

再生医学产品广泛采用新技术、新材料，如何充分评价产品的安全有效性存在众多疑难。2016年，国家食品药品监督管理总局焦红副局长带队赴国家人体组织功能重建工程技术研究中心调研，指出对于符合创新或优先审批条件的再生医学产品，可通过绿色审批通道加快上市，并提出要求，希望通过共同努力，让中国的创新成果首先在中国转化，在中国诞生更多“全球新”。

针对再生医学产品的特殊性，监管部门可多部门协作，并依托我国科研机构在再生医学研究领域的科研力量和优势，建立从研发、生产、注册审评和上市监管等各个阶段的沟通交流渠道，共同探讨，合力促进我国再生医学研究成果的转化，充分把控这类产品的安全有效性。

5.2 加强监管机构内部各部门的协作

再生医学产品复杂多样，在产品技术审评中，现有审评人员的专业均难以涵盖再生医学产品涉及的所有专业领域。因此，应有效利用技术审评部门现有的审评资源，完善审评中心之间相关专业审评人员以及审评部门与技术支撑部门的协作机制。2014年，国家食品药品监督管理总局多个部门协作，调研了药品和医疗器械在各监管环节的差异，制定了《药械组合产品联合审批工作程序》，明确了组合产品联合审评审批的流程和协作模式，加强了药品审评中心和医疗器械技术审评中心在组合产品审评中的协作；2015年，总局启动了药械组合产品有关管理政策研究课题，充分调研组合产品在生产、检测、注册、流通、使用等各环节存在的问题，以及企业、检验部门、审评部门、监管机构执行《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年第16号）过程中遇到的问题，为结合新法规和组合产品发展形势，修订组合产品相关管理政策奠定基础。

5.3 加快相关标准、指导原则和审评要求制定

产品的标准、注册技术指导原则，对于相应产品的注册申报具有重要的指导意义。近年来，国家食品药品监督管理总局陆续出台了多项与再生医学产品相关的标准和指导原则，如《YY/T 0606组织工程医疗产品》系列标准，以及《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》、《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》、《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》、《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》等指导原则。但值得关注的是，由于再生医学产品缺乏成熟的数据和监管经验，因此制定和完善标准、指导原则具有难度。建议在加快再生医学产品相关标准、指导原则制定的同时，对于出台相关标准、指导原则时机尚不成熟的产品和常见的共性问题，以技术审评要求和共性问题问答等方式予以指导。

将再生医学具有前景的研究成果转化为医疗产品，在产品的研发、生产、临床前研究和临床试验等诸多环节存在疑难因素，使其上市更具挑战性。保障产品的安全性和有效性，是监管部门的责任和义务，监管部门对于该类产品的监管理念和技术审评要求也在不断完善中。

[1]Witten C M,Mcfarland R D,Simek S L.The U.S.Food and Drug Administration and Regenerative Medi⁃cine[J].Stem Cells Transl Med,2015,4(12):1495-1499.

[2]Whittlesey K J,Witten C.US FDA outreach to the re⁃generative medicine community:challenges and oppor⁃tunities[J].Regen Med,2012,7(4):595-603.

[3]US FDA.Multi-center fellowship in regenerative medi⁃cine[EB/OL].2015-05-26.http://www.fda.gov/AboutFDA/WorkingatFDA/FellowshipInternshipGraduateFacultyPro⁃grams/Commissioners Fellowship Program/ucm116228.htm.

[4]Marks P W,Witten C M,Califf R M.Clarifying stemcell therapy's benefits and risks[J].N Engl J Med,2017,376:1007-1009.

[5]US FDA.Cellular and gene therapy guidances[EB/OL].2017-06-27.https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/cellu⁃larandgenetherapy/default.htm.

[6]国家食品药品监督管理总局.关于发布组织工程医疗产品研究及申报相关要求的通告（国食药监械[2007]762号）[EB/OL].2007-12-18.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/27217.html.

[7]中华人民共和国科学技术部.科技部办公厅关于印发〈“十三五”医疗器械科技创新专项规划〉的通知（国科办社[2017]44号）[EB/OL].2017-06-12.http://www.most.gov.cn/tztg/201706/t20170612_133477.htm.

US FDA Regulation for Regenerative Medicine Products and Illumination for China

TIAN Jia-Xin*
Center For Medical Device Evaluation,CFDA,Beijing 100081,China

The number of research and submissions of regenerative medicine（RM）products is increasing.More and more regulatory authorities in countries or districts are facing challenges in regulating RM products,and U.S.Food and Drug Administration（US FDA） has formed a relatively comprehensive system in this regard.This article explored US FDA regulation for RM products so as to provide illumination for the related staff.

regenerative medicine products;combination products;regulation

R197

A

1009-0002（2017）05-0685-04

10.3969/j.issn.1009-

*Corresponding author,E-mail:jiaxin_tian@126.com

2017-08-16

田佳鑫（1982- ），女，助理研究员，硕士，（E-mail）jiaxin_tian@126.