上海中医药大学中药创新药物研发上海高校工程研究中心学术思想概述

上海中医药大学中药创新药物研发上海高校工程研究中心学术思想概述

中药创新药物研发上海高校工程研究中心（以下简称为“中心”）于2014年2月由上海市教育委员会批准成立。隶属于上海中医药大学中药学院，由徐宏喜教授负责组建。徐教授为国家中组部“千人计划”特聘教授、上海市千人计划特聘专家，现任中心主任并担任中药学院院长。该中心所属上海中医药大学中药学学科，为教育部重点学科、国家一级学科重点学科及上海市“重中之重”学科，中药学科在2012年入选上海高校一流学科A类建设学科，2015年入选上海市高校高峰高原学科Ⅰ类高峰建设学科。

一、中心建设概况

1.团队成员

现有全职研究人员8名、博士后、研究生及进修生等40余名。团队主要研究人员毕业于国内外多所著名高校，包括日本富山医科药科大学、香港科技大学、韩国岭南大学、中科院上海有机化学研究所、中国科技大学、沈阳药科大学以及中国药科大学的药学、中药学、有机化学和生物学等不同专业。团队主要成员具有海外留学和合作研究经历（图1）。

图1 中药创新药物研发上海高校工程研究中心研究团队主要成员

2.研究领域

本中心主要研究领域包括中药活性成分及药效学评价研究，中药新药开发及中药质量控制分析方法研究等。重点进行病毒、肿瘤、耐药菌及炎症等重大疾病的中药防治与药效学评价研究，阐明中药药效物质基础及作用机制，研发具有自主知识产权的创新药物和中药相关保健产品。

3.承担的课题项目

课题名称符合中药特点的安全用药风险评控关键技术，子课题子任务“中药复方成药性优化示范研究”夏枯草多糖抗疱疹病毒候选药物的研究道地药材形成的生物学实质藤黄属植物抗肿瘤活性成分及其作用机理研究藤黄属植物中多异戊烯基呫吨酮类及苯甲酮类化合物库的构建及其抗肿瘤活性定量构效关系研究知母皂苷A-III抗人肠道病毒71型研究Guttiferone K抑制肝癌侵袭转移及远端转移病理性血管生成的活性及其作用机理研究山木瓜抗肿瘤活性成分及作用机制研究天然化合物Oblongifolin C调节热休克蛋白70抑制肿瘤细胞自噬的机制研究怒江藤黄中Nujiangexanthone A抗肿瘤作用机制研究怒江藤黄中酚类化合物抗肿瘤作用机制和构效关系研究岭南山竹子中活性提取化合物的合成，结构修饰及抗EV71病毒研究Guttiferone K抑制肝癌转移的活性及其作用机理N7抑制过敏性炎症反应活性及其作用机制研究蛋白组学研究Nujiangexanthone A抗肿瘤作用的新靶标载PPAP类化合物光热纳米制剂的癌症治疗机制研究藤黄属PPAPs类化合物抑制前列腺癌复发的活性研究云南藤黄果实（又称小姑娘果）抗肝癌活性成分研究Guttiferone K抗肿瘤活性的机制研究Oblongifolin C抗肿瘤活性的机制研究PPAPs类化合物靶向profilin 1抗肝癌转移的活性研究批准号2015ZX09501-004-003-006 2013ZX09103002-020 81130069 81173485 81273403 81303289 81303266 81303188 81503102 81603344 81202863 81602990 2013M530206 2014M551437 2015M570381 2015M581655 2016M601641 13ZR1462000 14ZR1441300 13ZZ093 13CG46项目类别“重大新药创制”2015年科技重大专项“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划国家自然科学基金重点项目国家自然科学基金面上项目国家自然科学基金面上项目国家自然科学基金青年科学基金项目国家自然科学基金青年科学基金项目国家自然科学基金青年科学基金项目国家自然科学基金青年科学基金项目国家自然科学基金青年科学基金项目国家自然科学基金青年科学基金项目国家自然科学基金青年科学基金项目第53批中国博士后科学基金（一等资助）第55批中国博士后科学基金第57批中国博士后科学基金（一等资助）第58批中国博士后科学基金第60批中国博士后科学基金上海市自然基金青年基金上海市自然科学基金上海市教育委员会科研创新重点项目上海市教委“晨光计划”

4.国内外交流与合作

本中心已分别与中国科学院昆明植物所、成都生物研究所、上海巴斯德研究所、医科院国家药用植物研究所、重庆中药研究所、香港大学、香港中文大学、香港浸会大学、美国宾夕法尼亚大学、加拿大不列颠哥伦比亚大学、澳大利亚悉尼大学、新加坡国立大学以及日本富山大学等签订了项目合作协议或派遣研究人员开展合作研究项目，通过国际学术交流与项目合作，提升创新能力，加强应用研究，培养优秀青年人才，为业界提供科研服务（图2）。

图2 中心主任徐宏喜教授和青年研究人员

二、研究成果简介

1.抗肿瘤中药活性成分及其药理机制研究

运用分子生物学、中药化学、分析化学、计算化学、药理学等现代科学方法和手段，阐明中药的抗肿瘤药效物质基础，揭示活性物质产生药效的作用机理，旨在发现选择性好，毒性低的先导化合物，为开发新药提供科学依据。通过建立分子、细胞及动物水平的抗肿瘤药物筛选及药效评价研究平台，本团队已经先后对17种中国产藤黄属植物开展了较深入的研究工作，成功分离鉴定了300多个化合物，并发现报道了130多个结构新颖的活性化合物。其中从云南藤黄（G.yunnanensis）中分离的化合物Guttiferone K和Oblongifolin C，具有显著的抗肿瘤活性，研究证实它们可通过抑制细胞增殖、促进凋亡、调节肿瘤细胞自噬等机制，调控与肿瘤发生、发展、转移及复发相关的信号通路从而产生抗癌活性；从山木瓜中分离的双酮Griffipavixanthone（GPX）可以抑制食管癌细胞中B-RAF和C-RAF蛋白，从而在体内和体外能够抑制肿瘤的转移、侵袭和增殖，表明GPX具有预防和治疗食管癌的潜在价值；化合物Cambogin能够特异性地抑制人乳腺癌细胞MCF-7的生长、细胞克隆形成率、诱导乳腺癌细胞凋亡、抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭。我们还发现，山木瓜中的化合物Guttiferone F（GF）可以在无血清的情况下通过线粒体相关通路诱导前列腺癌细胞凋亡和抑制雄激素受体表达，饮食限制可以增强GF抑制肿瘤生长的作用；从山木瓜和岭南山竹子中得到的化合物1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone（TTA），对人肝癌HCC细胞具有潜在的凋亡诱导活性，一定程度上是由于上调了14-3-3σ和P16蛋白；我们还采用分子生物学及蛋白质组学等技术，对藤黄酸及新藤黄酸作用于肝癌细胞的靶点和机理进行了深入的研究。经过多年的努力和积累，我们在中国产藤黄属植物的活性成分及其药理机制方面的研究取得了一系列的成果，先后在《Autophagy》等国际知名学术期刊发表了70多篇与藤黄属植物内容相关的SCI研究论文，并且申请了10余项美国和中国发明专利。近5年来，围绕中国产藤黄属植物的活性成分及作用机制研究，我们团队先后获得了8项国家自然科学基金项目的资助和一项国际合作项目资助。

2.抗病毒中药药理机制研究

我们先后对500余种中药进行了系统的抗病毒活性筛选研究，早在1993年，在抗病毒杂志《Anti-viralResearch》上，首次报道了146种中药体外抗多种病毒活性的研究结果，证明其中12种中药对感染疱疹病毒的实验动物具有明显的疗效，相关研究结果发表后，受到国内外同行的关注和引用。此后，从民间草药大根草中首次分离得到具有抗HIV病毒活性的新型三萜类成分，成功将该成果申请美国发明专利，并获得授权。我们还进一步研究发现并报道了中药黄柏、诃子、辛夷、牡丹皮及射干等具有一定的抗艾滋病毒活性。此后，我们又从中药夏枯草中首先发现了具有显著抗疱疹病毒活性的多糖类成分并且对其抗病毒机制进行了较系统的研究，此项研究发表在《AntiviralResearch》上，相关成果已成功转让给加拿大及美国的制药公司并已经开发出相关抗疱疹病毒软膏。近年来我们还在继续开展抗病毒相关的中药产品研发，并正在承担国家“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划项目。2016年，我们与香港城市大学合作，报道发现中药成分抗EV71病毒的新成果。该项研究首次发现藤黄属植物岭南山竹子中分离鉴定的新化合物Oblongifolin M（OM）可以显著地抑制EV71病毒的增殖。进一步研究发现，OM可以抑制感染EV71细胞内的病毒核酸拷贝数及抑制病毒蛋白表达。蛋白质组学研究发现，ERP57的下调是OM产生抗病毒活性的主要原因之一。IRES（Internal Ribosome Entry Site）是EV71病毒核酸起始翻译的位点，IRES能招募核糖体对mRNA进行翻译，在病毒生命周期中起着至关重要的作用。该研究发现ERP57可影响IRES活性，从而影响病毒核酸的复制过程。机制研究证实，OM可以下调ERP57的表达水平，同时降低IRES活性，从而发挥抗病毒效果。该论文还首次报道了以间苯三酚为基本母核的化合物具有抗EV71活性。

3.抗耐药菌中药活性成分及作用机制研究

我们发现并报道了Caesalpina sappan的水提取物对氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）及耐万古霉素肠球菌（Vancomycin ResistantEnterococcus，VRE）等耐药菌有显著的抑制作用，其主要的活性成分为巴西苏木素（brasilin）。我们还发现报道了Garcina kola的提取物对临床上分离的耐药菌如MRSA和VRE等有显著的抑制作用，其中双黄酮类化合物GB1是主要的抗耐药菌活性成分，而且该成分对Vero细胞没有明显的毒性，表明其有较好的选择性。此外，我们还对中药中常见的黄酮类成分进行了抗耐药菌活性的系统研究。近年来，我们又以MgrA蛋白为靶点，从中药中筛选具有抑制金黄色葡萄球菌毒性的活性化合物。设计了致病菌金黄色葡萄球菌的调控因子MgrA与荧光基团环状突变荧光蛋白（cpYFP）融合荧光探针，建立基于活体菌表达荧光蛋白的高通量筛选体系，并已将该体系应用于中药提取物及成分的高通量筛选。

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（□上海中医药大学中药学院供稿）