慢性肾脏病患者五聚素3与血管内皮功能障碍的相关性研究

李艳春，赵素梅，李忠心，李 新，张 新，徐 晨，刘 婧，黄 静，申 珅，贾小月，孙倩美

·论著·

慢性肾脏病患者五聚素3与血管内皮功能障碍的相关性研究

李艳春1，赵素梅1，李忠心1，李 新1，张 新1，徐 晨1，刘 婧1，黄 静1，申 珅1，贾小月2，孙倩美3*

目的 探讨慢性肾脏病(CKD)未透析患者五聚素3(PTX3)与血管内皮功能障碍的关系。方法 选取2012年4月—2013年12月在首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科住院或门诊治疗的符合纳入标准的CKD患者70例，采用简化MDRD公式计算估算肾小球滤过率(eGFR)，并根据eGFR将患者分为CKD 1～3期组(A组，n=30)和CKD 4～5期组(B组，n=40)。另选取同期在首都医科大学附属北京朝阳医院体检中心体检健康者30例为对照组。采用ELISA法检测血清PTX3，采用外周动脉张力检测技术检测反应性充血指数(RHI)。收集3组一般资料〔性别、年龄、糖尿病发生率、高血压发生率、吸烟率、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、脉压(PP)、平均动脉压(MAP)、体质指数(BMI)〕、实验室检查指标〔白细胞计数(WBC)、中性粒细胞分数(NE)、血红蛋白(HGB)、清蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素(PTH)〕、炎性指标〔超敏C反应蛋白(hs-CRP)、PTX3〕、血管内皮功能指标(内皮素、RHI)，并分析CKD患者PTX3与各指标的相关性。结果 A组SBP、MAP高于对照组(P<0.05)；B组SBP、PP、MAP高于对照组、A组，DBP高于对照组(P<0.05)。A组NE、LDL-C、UA高于对照组，HGB、ALB低于对照组(P<0.05)；B组NE、BUN、Scr、血磷、PTH高于对照组、A组，HGB、血钙低于对照组和A组，ALB低于对照组，LDL-C、UA高于对照组(P<0.05)。A组PTX3高于对照组，RHI低于对照组(P<0.05)；B组hs-CRP、PTX3、内皮素高于对照组、A组，RHI低于对照组、A组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示，PTX3与WBC(r=0.300，P=0.046)、NE(r=0.422，P=0.004)、Scr(r=0.320，P=0.032)、hs-CRP(r=0.342，P=0.022)、内皮素(r=0.307，P=0.036)呈正相关，与RHI(r=-0.374，P=0.011)呈负相关。结论 CKD患者PTX3与内皮素呈正相关，与RHI呈负相关。与hs-CRP相比，PTX3对于预测CKD患者血管内皮功能障碍可能是一个更好的指标。

肾病；内皮细胞；五聚素3；反应性充血指数

李艳春，赵素梅，李忠心，等.慢性肾脏病患者五聚素3与血管内皮功能障碍的相关性研究[J].中国全科医学，2017，20(12)：1444-1448，1456.[www.chinagp.net]

LI Y C,ZHAO S M,LI Z X，et al.Correlation between pentraxin 3 and vascular endothelial dysfunction in patients with chronic kidney[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1444-1448，1456.

1.DepartmentofNephrology,BeijingChao-YangHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

2.DepartmentofNephrology,BeijingJishuitanHospital,Beijing100035,China

3.GeneralDepartment,BeijingChao-YangHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

*Correspondingauthor:SunQian-mei,Professor;E-mail:sunqianmei5825@163.com

随着人们生活方式的改变、环境的恶化及人口老龄化进程的加速，慢性肾脏病(CKD)发病率呈逐年升高的趋势。中国CKD患病率为10.8%，患病人数约1.2亿[1]。研究显示，心血管疾病(CVD)在CKD患者患病早期已存在，并且成为其发生并发症和死亡的原因[2]。CKD患者发生CVD的影响因素除高血压、高脂血症、糖尿病等传统因素外，还有微炎症状态、内皮细胞功能障碍及免疫紊乱释放的多种细胞因子。血清五聚素3(PTX3)是一种炎性反应的急性期蛋白，是与C反应蛋白(CRP)同家族的第一个被发现的长链五聚体蛋白。有研究发现，PTX3可能是心血管炎性反应和损伤的一个重要指标[3-6]。本研究分析了CKD患者PTX3与血管内皮功能紊乱的关系，旨在为CKD的治疗和并发症的预防提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年4月—2013年12月在首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科住院或门诊治疗的符合纳入标准的CKD患者70例，其中原发病为肾小球肾炎29例，糖尿病肾病11例，高血压性肾损害10例，多囊肾7例，其他病因13例。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合2002年肾脏病预后质量倡议(KDOQI)指南对CKD的定义及分期[7]；(3)存在肾损害或肾功能下降,且持续时间≥3个月。排除标准：(1)近期发生过感染或传染性疾病，如肺部感染、乙肝、结核等；(2)合并恶性肿瘤者；(3)已行透析治疗或肾移植者；(4)患结缔组织疾病者：如系统性红斑狼疮、原发性小血管炎、系统性硬化症等；(5)既往有心脑血管疾病和外周血管疾病病史者；(6)近期有妊娠史、手术史或输血史者；(7)入选前使用激素或免疫抑制剂>3个月者；(8)不愿参与本研究者。采用简化MDRD公式[7]计算估算肾小球滤过率(eGFR)，并根据eGFR将患者分为CKD 1～3期组(A组，n=30)和CKD 4～5期组(B组，n=40)。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。另选取同期在首都医科大学附属北京朝阳医院体检中心体检健康者30例为对照组。

本研究价值：

慢性肾脏病(CKD)患病率呈逐年升高的趋势，心血管疾病(CVD)在CKD患者早期已存在，并成为CKD患者并发症发生和死亡的主要原因，比CKD患者发展至终末期肾脏病(ESRD)更为常见。影响动脉粥样硬化的因素，除外传统危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病等，微炎症状态、内皮细胞功能障碍、免疫紊乱释放的多种细胞因子等非传统危险因素也在动脉粥样硬化及CVD的发生、发展中发挥作用。五聚素3(PTX3)是炎性反应标志物，参与并加速动脉粥样硬化的病理生理过程。目前，CKD患者血清PTX3水平、血管内皮功能的变化，及其相互间的关系未见报道，本研究拟通过检测CKD患者和健康对照者血清PTX3水平及相关临床指标，以早期发现CKD患者的血管病变，改善CKD患者预后。

1.2 研究方法 收集所有受试者的临床资料，包括一般资料〔性别、年龄、糖尿病发生率、高血压发生率、吸烟率、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、脉压(PP)、平均动脉压(MAP)、体质指数(BMI)〕、实验室检查指标〔白细胞计数(WBC)、中性粒细胞分数(NE)、血红蛋白(HGB)、清蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素(PTH)〕、炎性指标〔超敏C反应蛋白(hs-CRP)、PTX3〕、血管内皮功能指标〔内皮素、反应性充血指数(RHI)〕；其中吸烟定义为每日吸烟1支以上，且持续时间>3个月。

1.3 检测方法

1.3.1 血清PTX3检测 采用ELISA法检测血清PTX3。采集所有受试者清晨空腹12 h后静脉血3 ml，室温下自然凝固20 min，2 000 r/min离心20 min(离心半径13.5 cm)，收集上清液于-80 ℃低温冰箱冻存待测。依据ELISA试剂盒(北京鑫方程生物技术有限公司)说明书检测血清PTX3。

1.3.2 RHI检测 采用外周动脉张力检测技术检测RHI。于所有受试者取血当天，由专人按统一标准、采用Endo-PAT2000分析仪(Itmar Mdeical Inc.公司，以色列)检测RHI，具体方法：将探测器至于双手指尖，标准袖带束于肱动脉上2 cm处，首先采集5 min基线张力数据，随后袖带充气阻断肱动脉血流5 min并采集数据，测量阻断肱动脉血流前后指尖脉搏波振幅来评价血管内皮功能(其中一侧探测器检测血管内皮功能，另一侧作为对照监测全身血管变化)，然后将袖带快速放气使压力归零，被阻断的指端血流信号恢复后再记录5 min，测试结束。利用专用软件计算得出RHI，以判断血管内皮功能。以RHI≥1.67为参考值，RHI越高提示血管内皮功能越好，反之亦然。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 3组性别、年龄、吸烟率、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A组与B组糖尿病、高血压发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组SBP、DBP、PP、MAP比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中A组SBP、MAP高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；B组SBP、PP、MAP高于对照组、A组，DBP高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 3组实验室检查指标比较 3组WBC、TC、TG、HDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组NE、HGB、ALB、LDL-C、BUN、Scr、UA、血钙、血磷、PTH比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中A组NE、LDL-C、UA高于对照组，HGB、ALB低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；B组NE、BUN、Scr、血磷、PTH高于对照组、A组，HGB、血钙低于对照组和A组，ALB低于对照组，LDL-C、UA高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 3组炎性指标与血管内皮功能指标比较 3组hs-CRP、PTX3、内皮素、RHI比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中A组PTX3高于对照组，RHI低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；B组hs-CRP、PTX3、内皮素高于对照组、A组，RHI低于对照组、A组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 CKD患者PTX3与各指标的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，PTX3与WBC、NE、Scr、hs-CRP、内皮素呈正相关，与RHI呈负相关(P<0.05，见表4)。

3 讨论

CKD患者CVD患病率极高，其中大血管动脉粥样硬化的发生率达32%，且随着肾功能的恶化而升高[2]。炎性反应和血管内皮功能障碍在动脉粥样硬化的发生、发展中扮演重要角色，而炎性通路中PTX3的激活对于CKD的进展有重要意义。

表1 3组一般资料比较

注：-为无此项；a为χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa；A组=CKD 1～3期组，B组=CKD 4～5期组；CKD=慢性肾脏病，SBP=收缩压，DBP=舒张压，PP=脉压，MAP=平均动脉压，BMI=体质指数；与对照组比较，bP<0.05；与A组比较，cP<0.05

表2 3组实验室检查指标比较±s)

注：WBC=白细胞计数，NE=中性粒细胞分数，HGB=血红蛋白，ALB=清蛋白，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，UA=尿酸，PTH=全段甲状旁腺激素；与对照组比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05

Table 3 Comparison of inflammatory indicators and vascular endothelial function indicators among the 3 groups

组别例数hs-CRP(mg/dl)PTX3(μg/L)内皮素(pmol/L)RHI对照组300.72±0.224.80±1.280.20±0.152.86±0.32A组302.67±2.555.67±1.19a0.29±0.252.41±0.32aB组406.91±5.41ab6.57±1.05ab1.94±1.8ab1.97±0.72abF值10.76711.55611.55610.539P值<0.001<0.001<0.001<0.001

注：hs-CRP=超敏C反应蛋白，PTX3=五聚素3，RHI=反应性充血指数；与对照组比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05

PTX3是炎性反应的急性期蛋白，其是第一个被发现的长链五聚体蛋白，于慢性炎症状态下由炎性信号〔如脂多糖、白介素(IL)-1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、细菌产物等〕诱导产生，并可由炎性部位多种细胞(如树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及如软骨细胞、心肌细胞、脂肪细胞、肾小球系膜细胞、血管平滑肌细胞等)合成[8-9]。相关研究显示，炎症可损伤局部细胞，特别是血管内皮细胞，可被激活因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)诱导释放PTX3，PTX3可能是心血管炎性损伤的一个重要指标[3-5,10]。研究显示，普通人群、代谢综合征以及CKD早期患者血清PTX3水平与动脉粥样硬化风险相关[11-13]。本研究结果显示，A组PTX3高于对照组；B组hs-CRP、PTX3、内皮素高于对照组、A组；表明CKD患者较健康人群血清hs-CRP、PTX3、内皮素水平高。CKD患者PTX3与hs-CRP、内皮素呈正相关，间接反应PTX3随着肾功能减退而升高，这与MANTOVANI等[14]研究结果相一致。hs-CRP是目前公认的微炎症状态时的一项客观指标，也是机体存在细胞因子激活的标志[15]。研究发现，PTX3与hs-CRP水平具有相关性[16-18]。中性粒细胞是公认的炎性细胞，SAVCHENKO等[19]在体外实验中发现中性粒细胞被促炎细胞因子IL-8刺激可以释放PTX3。本研究结果显示，CKD患者PTX3与WBC、NE、hs-CRP呈正相关，推测PTX3可作为CKD患者微炎症状态的炎性指标，CKD患者PTX3的升高一定程度上与机体组织长期处于炎性刺激状态有关。

表4 CKD患者PTX3与各指标的相关性分析

Table 4 Correlation analysis of PTX3 and various indicators of patients with CKD

项目r值P值年龄(岁)0.2100.162SBP(mmHg)0.1280.397DBP(mmHg)-0.0890.558PP(mmHg)0.1970.189MAP(mmHg)0.0110.092BMI(kg/m2)0.0150.924WBC(×109/L)0.3000.046NE0.4220.004HGB(g/L)-0.1920.201ALB(g/L)-0.0230.879TC(mmol/L)0.1490.328TG(mmol/L)0.2290.126HDL-C(mmol/L)-0.2070.172LDL-C(mmol/L)0.1390.363BUN(mmol/L)0.2400.107Scr(μmol/L)0.3200.032UA(μmol/L)0.2260.130血钙(mmol/L)0.0510.734血磷(mmol/L)0.0040.977PTH(μg/L)0.0820.589hs-CRP(mg/dl)0.3420.022内皮素(pmol/L)0.3070.036RHI-0.3740.011

外周动脉张力检测技术是基于内皮细胞介导的血管舒张作用，一种应用生理性刺激的方式无创评估外周血管张力的技术。一般认为，RHI越小，血管内皮功能越差。TARGONSKI等[20]研究显示，应用外周动脉张力检测技术评估冠状动脉内皮功能的结果与血管造影检查结果相一致，其测量值——RHI的降低是血管内皮功能障碍的早期表现之一。本研究结果显示，A组RHI低于对照组；B组RHI低于对照组、A组；表明CKD患者RHI较健康人群低。一项Meta分析结果显示，RHI可以预测心血管事件的发生[21]。本研究还发现，CKD患者PTX3与内皮素呈正相关，与RHI呈负相关，推测血清PTX3可能参与CKD患者CVD的早期病变——血管内皮功能障碍的发生、发展，在CKD早期血清PTX3水平已开始升高，血清PTX3水平可作为CKD患者动脉粥样硬化的早期标志物。

本研究结果显示，与健康人群比较，CKD患者血压水平均较高，提示CKD患者普遍存在高血压，在CKD早、中期的患者中以SBP和MAP升高为主。Pearson相关性分析未发现PTX3与年龄、血脂指标、血压等传统CVD危险因素的相关性。

综上所述，CKD患者PTX3与内皮素呈正相关，与RHI呈负相关。与hs-CRP相比，PTX3可能是预测CKD患者血管内皮功能障碍的一个更好的指标。但鉴于血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化的影响因素众多，本研究仅为横断面研究，且样本量有限，尚需要进一步探讨。

作者贡献：李艳春进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；赵素梅、李忠心、李新、张新、徐晨、刘婧、黄静、申珅、贾小月进行试验实施、评估、资料收集；孙倩美进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：毛亚敏)

Correlation between Pentraxin 3 and Vascular Endothelial Dysfunction in Patients with Chronic Kidney

LIYan-chun1,ZHAOSu-mei1,LIZhong-xin1,LIXin1,ZHANGXin1,XUChen1,LIUJing1,HUANGJing1,SHENShen1,JIAXiao-yue2,SUNQian-mei3*

Objective To investigate the relationship between pentraxin 3(PTX3) and vascular endothelial dysfunction in non-dialysis patients with chronic kidney disease(CKD).Methods According to the inclusion criteria,seventy CKD patients hospitalized Department of Nephrology or treated in the outpatients in Beijing Chao-Yang Hospital Affiliated to Capital Medical University from April 2012 to December 2013 were selected.The estimated glomerular filtration rate(eGFR) was obtained by simplified MDRD formula.Patients were divided into group of CKD 1-3 stage(group A,n=30) and group of CKD 4-5 stage(group B,n=40) according to eGFR.Another 30 healthy people after health examination in Center of Health Examination of Beijing Chao-Yang Hospital Affiliated to Capital Medical University during the same period were selected as the control group.ELISA was used to detect serum PTX3 and peripheral arterial tension test was used to detect reactive hyperemia index(RHI).Collect the general information 〔gender,age,incidence of diabetes,incidence of hypertension,smoking rate,systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP),pulse pressure(PP),mean arterial pressure(MAP),body mass index(BMI)〕,laboratory examination indicators 〔white blood cell count(WBC),neutral granulocyte fraction(NE),hemoglobin(HGB),albumin(ALB),total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),blood urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),uric acid(UA),serum calcium,serum phosphorus,parathyroid hormone(PTH)〕,inflammatory indicators 〔high-sensitivity C reactive protein(hs-CRP),PTX3〕,vascular endothelial function indicators(endothelin,RHI) of the 3 groups were collected,and the correlation between PTX3 and each indicators of patients with CKD was analyzed.Results SBP and MAP of group A were higher than those of the control group(P<0.05).SBP,PP and MAP of group B were higher than those of the control group and group A,while DBP was higher than that of the control group(P<0.05).NE,LDL-C,UA of group A were higher than those of the control group,while HGB,ALB were lower than those of the control group(P<0.05);NE,BUN,Scr,serum phosphorus and PTH of group B were higher than those of the control group and group A,while HGB and serum calcium were lower than those of the control group and group A,ALB was lower than that of control group,and LDL-C and UA were higher than those of control group(P<0.05).PTX3 and RHI of group A was respectively higher and lower than that of the control group(P<0.05);hs-CRP,PTX3,endothelin of group B were higher than those of the control group and group A,while RHI was lower than that of the control group(P<0.05).The result of Pearson correlation analysis showed that PTX3 was positively correlated with WBC(r=0.300,P=0.046),NE(r=0.422,P=0.004),Scr(r=0.320,P=0.032),hs-CRP(r=0.342,P=0.022),endothelin(r=0.307,P=0.036),while negatively correlated with RHI(r=-0.374，P=0.011).Conclusion PTX3 of patients with CKD is positively correlated with endothelin,while negatively correlated with RHI.Compared with hs-CRP,PTX3 may be a better indicator for predicting endothelial dysfunction in patients with CKD.

Nephrosis;Endothelial cells;Pentraxin 3;Reactive hyperemia index

R 692

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.008

2016-12-23；

2017-02-15)

1.100020北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科

2.100035北京市，北京积水潭医院肾内科

3.100020北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院综合科

*通信作者：孙倩美，教授；E-mail：sunqianmei5825@163.com