埃克替尼联合全脑放疗治疗肺腺癌并脑转移的临床观察

赵善琳 韦燕 曾俊韶 易海振

埃克替尼联合全脑放疗治疗肺腺癌并脑转移的临床观察

赵善琳 韦燕 曾俊韶 易海振

目的 观察埃克替尼联合全脑放疗治疗肺腺癌并脑转移的临床效果。方法 40例肺腺癌并脑转移患者,根据患者意愿分为放疗组(全脑放疗)和联合组(埃克替尼联合全脑放疗),观察两组患者治疗后的效果,并评价比较两组患者治疗后的生活质量、不良反应及1、2年的生存率。结果 联合组的临床获益率为95.00%,高于放疗组的70.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。放疗组的客观有效率为30.00%,低于联合组的75.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。联合组治疗后患者的5种功能状态(躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能和社会功能)评分分别与放疗组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)；且联合组患者总体生活质量评分高于放疗组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。联合组的不良反应总发生率为65.00%(13/20),高于放疗组的35.00%(7/20),但差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗结束2年后对患者随访发现,联合组患者中位生存时间为17.50个月,放疗组的中位生存时间为6.35个月,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；联合组患者1、2年生存率分别为55.00%(11/20)、30.00%(6/20),放疗组1、2年生存率分别为20.00%(4/20)、5%(1/20),两组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论 埃克替尼联合全脑放疗能够有效的治疗肺腺癌脑转移患者,显著提高患者的生活质量与生存期,且治疗后不良反应较小,对临床治疗肺腺癌脑转移具有参考意义,值得进一步研究推广。

肺腺癌；埃克替尼；全脑放疗；脑转移

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究回顾性分析2012年8月～2015年1月本科收治的40例肺腺癌并脑转移患者,根据患者意愿分为放疗组和联合组,放疗组患者因经济原因或自身原因不同意行联合化疗或靶向治疗,每组20例。放疗组中男12例,女8例,年龄35～63岁,平均年龄(55.25±10.62)岁。联合组中男7例,女13例,年龄34～62岁,平均年龄(56.12±11.33)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。所有患者均经病理确诊为肺腺癌,联合组患者行EGFR检测有9例,均为突变,余11例患者不同意行EGFR检测。放疗组患者均不同意行EGFR检测。头颅MRI确诊为脑转移病灶,均有可测量病灶,患者预计生存期＞1个月,且临床病例资料完整。两组患者对本研究均知情同意,并签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均进行脑部转移瘤放疗,先常规全脑放疗,2 Gy/次,5 d/周,共4周,总量40 Gy,对部分局部病灶三维适形局部加量至50～56 Gy。而联合组患者在进行上述放疗的基础上,口服埃克替尼(125 mg/次,3次/d)靶向治疗直至病情出现严重不良反应,进展或死亡。

1.3 观察指标及疗效评价标准 观察两组患者治疗效果,并评价比较两组患者治疗后的生活质量、不良反应及1、2年的生存率。按照RECIST标准评价客观疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD),客观有效率=(CR+PR)/总例数×100%,临床获益率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。采用欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量核心量表评价患者的生活质量,包括心理功能、角色功能、社会功能、躯体功能等方面的指标,评分越高生活质量越高。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法计算患者生存周期,采用log-rank检验比较患者的生存周期。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 联合组的临床获益率为95.00%,与放疗组的70.00%比较,差异具有统计学意义(P＜0.05)。放疗组的客观有效率为30.00%,联合组的客观有效率为75.00%,两组客观有效率比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者生活质量比较 联合组治疗后患者的5种功能状态(躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能和社会功能)评分分别与放疗组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)；且联合组患者总体生活质量评分高于放疗组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表1 两组患者临床疗效的比较［n(%),%］

表2 两组患者生存质量比较(±s,分)

表2 两组患者生存质量比较(±s,分)

注：与放疗组比较,aP＜0.05

指标 放疗组(n=20) 联合组(n=20) t P躯体功能 71.54±4.55 85.25±2.91a 11.43 ＜0.05认知功能 66.34±2.83 76.88±3.22a 11.00 ＜0.05情绪功能 71.66±6.53 85.21±5.12a 7.30 ＜0.05角色功能 72.06±4.21 83.92±3.48a 9.71 ＜0.05社会功能 68.12±2.26 77.25±3.58a 9.64 ＜0.05总体生活质量 63.21±4.78 76.01±4.97a 8.30 ＜0.05

2.3 不良反应 对患者治疗期间不良反应统计发现,联合组患者的皮疹、腹泻、白细胞减少、恶心呕吐发生率分别为25.00%(5/20)、10.00%(2/20)、20.00%(4/20)、10%(2/20),放疗组患者的皮疹、腹泻、白细胞减少、恶心呕吐发生率分别为10.00%(2/20)、5.00%(1/20)、15.00%(3/20)、5.00%(1/20),联合组的不良反应总发生率为65.00%(13/20),高于放疗组的35.00%(7/20),但差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 两组患者生存率的比较 治疗结束2年后对患者随访发现,联合组患者中位生存时间为17.50个月,放疗组的中位生存时间为6.35个月,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；联合组患者1、2年生存率分别为55.00%(11/20)、30.00%(6/20),放疗组1、2年生存率分别为20.00%(4/20)、 5%(1/20),两组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

脑转移瘤是临床上常见的肺癌远处转移瘤,虽然目前可以通过外科切除、放疗、化疗等治疗达到部分缓解,但是并不能改变其治疗后预后差、生存时间较短等问题。手术切除可对巨大转移瘤引起的脑压增高症状得到迅速缓解,但不能控制肿瘤的全身转移［7］。据报道,全脑放疗治疗肺腺癌脑转移患者,可以显著延长患者4～6个月生存时间［8-12］,但仍无法解决癌细胞全身扩散的问题。而由于血脑屏障的存在,绝大部分化疗药物不能进入脑部而发挥疗效,严重影响化疗药物治疗脑转移的效果,不能有效改善肺癌并脑转移患者的生存。

目前已有研究表明,EGFR-TKI可有效治疗EGFR突变型的非小细胞肺癌,且不良反应小［3］。而同步全脑放疗后局部推量,既提高脑转移瘤剂量又兼顾其他部位潜在微小病灶,不仅可以减少正常脑组织受量,还可以增加血脑屏障通透性,从而增加EGFR-TKI的敏感性,有效提高其抗癌作用［2］。埃克替尼作为第一代EGFR-TKI,其抗癌机理是通过竞争性的结合肿瘤细胞三磷酸腺苷(ATP)及抑制EGFR细胞内络氨酸激酶磷酸化,从而抑制下游信号传导,达到抑制肿瘤血管新生、增殖、侵袭和转移的目的［4］。埃克替尼作为小分子,容易透过血脑屏障,而放疗本身可进一步破坏血脑屏障的完整性,更有利于埃克替尼进入脑组织。同时埃克替尼通过降低对放疗不敏感的S期肿瘤细胞的比例,达到提高对放疗敏感细胞比例的目的,从而提高肿瘤整体放疗敏感性。本研究表明,埃克替尼联合全脑放疗可以显著提高肺腺癌脑转移患者的临床疗效,提高患者的生活质量、生存中位时间和生存率,且与放疗组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。与文献报道相似［13,14］。此外,本研究也表明,埃克替尼联合全脑放疗所引起的不良反应均可耐受,患者在放疗后仅需进行简单地对症处理,皆可治愈,无需终止治疗。本研究中患者均为腺癌,由于患者自身原因,仅有9例患者接受EGFR检测,余患者EGFR状态未知。考虑腺癌EGFR突变率较高,故本研究患者接受了EGFR-TKI埃克替尼治疗并取得较好的疗效。

综上所述,埃克替尼联合全脑放疗能够有效的治疗肺腺癌脑转移患者,显著提高患者的生活质量与生存期,且治疗后不良反应较小,患者容易耐受,对临床治疗肺腺癌脑转移具有参考意义,值得进一步研究推广。

［1］Gyula O,András B,Zoltán B,et al.Basic principles for the prevention,diagnosis and therapy of lung cancer.Magyar Onkológia,2012,56(2):114-132.

［2]Kepka L,Cieslak E,Bujko K,et al.Results of the whole-brain radiotherapy for patients with brain metastases from lung cancer: the RTOG RPA intra-classes analysis.Acta Oncologica,2005,44(4):389-398.

［3]Jänne PA,Johnson BE.Effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase domain mutations on the outcome of patients with non-small cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.Clinical Cancer Research,2006,12(2):4416s.

［4]Shi Y,Zhang L,Liu X,et al.Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised,double-blind phase 3 non-inferiority trial.Lancet Oncology,2013,14(10):953.

［5］Lee JI,Nam DH,Ahn YC,et al.Surgical Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer with Isolated Synchronous Brain Metastases.Journal of Korean Medical Science,2006,21(2):236.

［6］Lagerwaard FJ,Levendag PC,Nowak PJ,et al.Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: a review of 1292 patients.International Journal of Radiation Oncologybiologyphysics,1999,43(4):795.

［7]Gow CH,Chien CR,Chang YL,et al.Radiotherapy in Lung Adenocarcinoma with Brain Metastases: Effects of Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations on Clinical Response.Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research,2008,14(1):162-168.

［8]王宗站,周宓,田莹莹,等.埃克替尼联合全脑放疗治疗老年肺腺癌脑转移疗效观察.中国实用医药,2015,10(27):4-6.

［9]吴艳林,丁彦博.埃克替尼同步放疗治疗老年非小细胞肺癌无症状脑转移的疗效观察.医药论坛杂志,2014(12):158-159.

［10]蔡亮,张景旭.三维适型放疗联合埃克替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效观察.中国冶金工业医学杂志,2014,31(4):448-449.

［11]莫凯岚,黄晓波,刘宜敏,等.厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移临床观察.临床和实验医学杂志,2010,9(6):404-405.

［12]赵荆,付强,张莉红.厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察.中国肺癌杂志,2009,12(12):1291-1294.［13]郑磊,高立明,付占昭,等.埃克替尼联合放疗治疗晚期肺腺癌疗效观察.医学信息,2013,26(2):153-154.

［14]张贝贝,林宝钗,何春晓,等.埃克替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的回顾性研究.临床肿瘤学杂志,2013,18(9):786-789.

Clinical observation of icotinib combined with whole brain radiotherapy in the treatment of lungadenocarcinoma complicated with brain metastases

ZHAO Shan-lin,WEI Yan,ZENG Jun-shao,et al.Department of Oncology,Guangxi Guigang City People’s Hospital,Guigang 537100,China

Objective To observe clinical effect by icotinib combined with whole brain radiotherapy in the treatment of lung adenocarcinoma complicated with brain metastases.Methods A total of 40 lung adenocarcinoma complicated with brain metastases patients were divided by patients’ willingness into radiotherapy group (whole brain radiotherapy) and combined group (icotinib combined with whole brain radiotherapy).Effects after treatment in both groups were observed.Evaluation and comparison were made on quality of life,adverse reactions,1-year and 2-year survival rates after treatment between the two groups.Results The combined group had higher clinical benefit rate as 95.00% than 70.00% in the radiotherapy group,and their difference had statistical significance (P＜0.05).The radiotherapy group had lower objective effective rate as 30.00% than 75.00% in the combined group,and the difference had statistical significance (P＜0.05).The differences of 5 functional status (physical function,cognitive function,emotional function,role function and social function) scores between the combined group and the radiotherapy group all had statistical significance (P＜0.05).The combined group had overall quality of life score than the radiotherapy group,and their difference had statistical significance (P＜0.05).The combined group had higher incidence of adverse reactions as 65.00% (13/20) than 35.00% (7/20) in the radiotherapy group,while their difference had no statistical significance (P＞0.05).Follow-up in 2 years after treatment showed that the combined group had median survival time as 17.50 months,which was 6.35 months in the radiotherapy group,and their difference had statistical significance (P＜0.05).The combined group had 1-year and 2-year survival rates respectively as 55.00% (11/20) and 30.00% (6/20),and the radiotherapy group had 1-year and 2-year survival rates respectively as 20.00% (4/20) and 5.00% (1/20).The differences between the two groups all had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Combination of icotinib and whole brain radiotherapy is effective in the treatment of lung adenocarcinoma complicated with brain metastases patients.This method contains referring significance for clinical treatment of brain metastases in lung adenocarcinoma,and it is worth further research and promotion.

Lung adenocarcinoma; Icotinib; Whole brain radiotherapy; Brain metastases非小细胞肺癌是死亡率较高的恶性肿瘤之一［1］,而脑转移瘤是临床上常见的肺癌远处转移瘤。据报道,有25%～38%非小细胞肺癌患者伴发脑转移,43%的肺腺癌患者伴发脑转移［2-4］。随着靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在临床的广泛使用,晚期肺癌患者的生存期已有大幅度提高［5］,但对于肺癌并脑转移患者,患者在接受全脑放疗,中位生存时间仅为4～6个月,且多数预后较差［2］。埃克替尼治疗晚期肺腺癌疗效显著［6］,而对于肺腺癌并脑转移报道报道较少。本研究回顾性分析本科收治行埃克替尼联合全脑放疗治疗的肺腺癌并脑转移患者20例,取得显著的疗效。现报告如下。

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.04.005

2017-01-13］

537100 广西贵港市人民医院肿瘤科