P301S突变tau转基因动物模型及其应用

马登磊, 张 兰

(首都医科大学宣武医院药物研究室, 神经变性病教育部重点实验室,北京市神经药物工程研究中心, 北京 100053)

·综 述·

P301S突变tau转基因动物模型及其应用

马登磊, 张 兰

(首都医科大学宣武医院药物研究室, 神经变性病教育部重点实验室,北京市神经药物工程研究中心, 北京 100053)

微管相关蛋白tau在细胞内形成的神经纤维缠结是包括阿尔茨海默病(AD)、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(FTDP-17)等在内的多种tau蛋白病(tauopathies)的主要病理表现之一。国内外学者在FTDP-17患者中发现了tau基因存在多个位点的突变，并以此为基础制作了多种tau转基因动物模型。其中P301S突变tau蛋白转基因小鼠模型在国内外的tau相关疾病研究中得到了广泛应用。本文综述了P301S突变tau转基因小鼠的病理表现及应用的新进展。

P301S突变; tau蛋白; 转基因小鼠; 阿尔茨海默病; tau蛋白病

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的两个主要病理特征为由β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积而形成的老年斑和由过度磷酸化tau蛋白在细胞内聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)。研究表明, AD患者脑内NFTs与神经元死亡和认知功能降低具有更高的相关性[1,2], 因此以tau蛋白为靶点的药物研究获得了越来越多的关注[3]。目前国内外学者已经建立了多种tau蛋白相关动物模型[4,5]。其中, tau蛋白转基因动物模型可以模拟AD及其他tau蛋白病(tauopathy)的一些疾病特征, 例如tau蛋白的磷酸化和病理性沉积、神经元死亡、认知功能障碍等[4]。本文对应用比较广泛的P301S突变tau蛋白转基因小鼠模型做一综述, 说明模型的主要病理表现及其在药理学研究中的应用。

1 微管相关蛋白tau

1.1 结构和功能

Tau蛋白是微管结合蛋白家族中的一员。在正常的神经元中，tau蛋白主要富集于神经元轴突内，主要生理功能是与微管结合，调节微管的组装与解聚，维持微管的稳定性[6]; tau蛋白还辅助神经元轴突的运输功能，参与维持细胞形态、信号传递等生理过程[7]; 同时还具有促进轴突生长发育和神经元极性的作用等[8]。在异常情况下，tau蛋白的高度磷酸化和聚集可引起多种tau蛋白病，包括阿尔茨海默病、连锁于17号染色体tau突变伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to tau mutations on chromosome 17, FTDP-17)、Pick病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等。

1.2 Tau蛋白的磷酸化和聚集

在tau蛋白病中，tau蛋白会发生多种病理变化，例如磷酸化、构象改变、寡聚体以及tau蛋白的聚集，其中tau蛋白的过度磷酸化为主要的病理表现之一。研究结果显示，在AD及其他tau蛋白病的病理变化中均含有高度磷酸化的tau蛋白[9]。过度磷酸化的tau蛋白从微管上解聚，不再发挥正常的生理功能，并聚集形成神经原纤维缠结，进而影响轴突的正常转运，引起神经元变性和功能损伤[10]。在AD患者脑中，游离于细胞质中的磷酸化tau蛋白(AD P-tau)不仅不能与微管蛋白结合发挥正常的生理功能，反而会抑制微管的组装[11]。

1.3 Tau的基因突变

微管相关蛋白tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)的基因突变最早发现于FTDP-17患病家系中[12]。目前已经在17号染色体多个位点上发现了Tau基因突变，包括R5L、K257T、I260V、G272V、Δ K280、P301L、P301S、Q336R、V337M、R406W等[13]。其中, P301S突变位于外显子10，编码全长tau第301位氨基酸的三个碱基中第一个C错义突变为T，导致该位置的脯氨酸(Pro)变为丝氨酸(Ser)。P301S突变位点位于MAPT基因片段的微管结合区，影响tau蛋白与微管的结合，促进tau纤维丝的形成[14,15]; 在体内和体外实验中均显示该突变会促进磷酸化tau蛋白聚集成细丝或神经原纤维缠结[16,17]。

2 PS19转基因小鼠

很多FTDP-17突变tau通过单转或者多转的方式, 建立了相应的过表达转基因动物模型。其中，过表达P301S突变tau蛋白的转基因小鼠(PS19转基因小鼠)具有很明显的tau蛋白相关病理表现和认知功能障碍，因此得到较为广泛的应用。

2.1 PS19转基因小鼠的病理表现

Yoshiyama等[18]构建了以鼠PrnP为启动子过表达P301S突变的人1N4R tau蛋白的转基因小鼠模型，即PS19转基因小鼠。PS19转基因小鼠在皮层和海马等部位过表达3～5倍的人源P301S突变tau蛋白。在PS19转基因小鼠3月龄时，突变tau蛋白与微管结合的能力降低，小鼠脑内神经元开始出现因高度磷酸化形成的不可溶tau蛋白。5月龄，PS19转基因小鼠新皮层、海马和杏仁核出现tau蛋白聚集形成的双股螺旋细丝(paired helical filaments,PHFs)和NFTs[18]。另外有研究[19]显示, PS19转基因小鼠脑脊液中tau蛋白的浓度为内源性鼠tau的5倍,与脑内过表达tau的量是一致的; 而随着月龄增长及tau蛋白聚集的增加，小鼠脑脊液中tau单倍体的含量减少，提示细胞外tau蛋白与聚集态tau蛋白存在一个平衡状态。除了tau蛋白相关病变外，PS19转基因小鼠还会出现小胶质细胞激活等神经炎症反应，并进一步导致皮层和海马体积缩小和神经元的丢失[18,20]。同时在tau病变的早期，PS19转基因小鼠出现氧化应激和线粒体紊乱，并通过激活促肾上腺皮质激素释放因子受体通路进一步加剧tau蛋白病变和认知障碍[21,22]。PS19转基因小鼠还出现突触可塑性的降低以及突触丢失，并影响谷氨酸受体进而损伤突触功能[23]。另有研究[24]表明, P301S突变可以引起转基因小鼠脑组织染色体发生非整倍体变化，这可能也是促进神经退行性病变的机制之一。

2.2 PS19转基因小鼠的行为学变化

6月龄PS19转基因小鼠在Morris水迷宫、Barnes迷宫和Y迷宫试验中均出现空间认知障碍，在三室社交试验中显示社交记忆障碍，物体识别试验中表现出记忆障碍，前脉冲抑制试验中显示信息处理和感觉运动阈异常，旷场试验中显示高活动性症状，而运动能力和协调能力未发生明显变化；但老年PS19转基因小鼠会出现后肢瘫痪等运动症状[18,21,25]。以上行为学试验结果表明，PS19转基因小鼠出现了明显的认知能力障碍和精神异常; 在青年期无明显的运动异常，但在老年期出现明显的运动障碍。由于该小鼠品系表现出明显的包括tau病变在内的多个病理表现以及行为异常，因此近些年来广泛用于tau蛋白病和神经退行性疾病的发病机制研究以及药物研究中。

3 PS19转基因小鼠的应用

3.1 在病理机制研究中的应用

作为一个具有明显病理表现的tau蛋白转基因模型，PS19转基因小鼠可以用于研究tau蛋白相关的病理机制，例如tau seeding，tau的乙酰化等。应用PS19转基因小鼠研究发现P301S突变tau蛋白在体内引起的tau seeding可以预测tau蛋白病变的发展程度[26]; 另有研究[22,27,28]在幼年PS19转基因小鼠脑内注射AD患者的tau蛋白或合成的tau纤维丝之后，可以诱导和促进病理性tau蛋白在脑内的分散和传播，加重疾病进程，从而探明脑内病理性tau蛋白扩散的方式和机制。在PS19转基因小鼠模型中，tau的乙酰化可以通过抑制tau蛋白与微管的结合以及促进tau蛋白聚集从而加速tau的病理变化，而应用相应抗体抑制tau蛋白的乙酰化可以减轻tau蛋白高度磷酸化等病变[29,30]。另外，PS19转基因小鼠作为疾病模型还应用于正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)诊断以及生物标志物的研究中[31,32]。

3.2 在药理学研究中的应用

目前，以PS19转基因小鼠为疾病模型进行了诸多方面的药物研发。包括:

3.2.1 胆碱酯酶抑制剂 有研究[33]报道胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可以增高PS19转基因小鼠的存活率，降低tau蛋白异常磷酸化以及NFTs等病理变化，改善突触和神经元的丢失和形态; 其机制可能与多奈哌齐抑制MAPK和JNK通路的激活以及胶质细胞的激活、发挥抗炎作用有关。而给予抗胆碱类药物可以加重PS19转基因小鼠的病理表现[34]。

3.2.2 Tau蛋白免疫疗法 抗tau抗体侧脑室注射或腹腔注射到6月龄PS19转基因小鼠中, 3个月后可以降低tau蛋白的异常磷酸化, 减少tau的聚集和神经原纤维缠结, 改善条件恐惧认知障碍和感觉运动障碍, 其机制可能与抗体阻断病理性tau的传播, 促进小胶质细胞对病理性tau的消除有关[35,36]。给予PS19转基因小鼠抗磷酸化tau蛋白抗体, 可以降低脑内和脑脊液中磷酸化tau蛋白的含量, 改善物体识别试验中的认知障碍[37]。以tau蛋白双磷酸化位点的肽段作为疫苗引发PS19转基因小鼠的主动免疫, 可降低tau蛋白病变, 改善小鼠的行为障碍和存活率[38]。

3.2.3 降低tau蛋白磷酸化和聚集 苯扎贝特作为过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferatorsactivated receptors, PPARs)激动剂，给药后可以降低PS19转基因小鼠脑内tau蛋白磷酸化和聚集，抑制神经炎症，改善脂类代谢和氧化应激，并改善小鼠的行为障碍[39]。新药anle138b可以与PS19转基因小鼠体内聚集的tau蛋白结合并抑制tau蛋白的聚集，保护神经元和突触，进而改善小鼠行为学表现和存活率[40]。雷帕霉素作为mTOR通路抑制剂，可以降低PS19转基因小鼠tau高度磷酸化，改善突触和神经元丢失，并改善轴突功能和认知行为障碍，其机制可能与雷帕霉素抑制糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)的活性以及增强自噬功能有关[41]。坦西莫司可以降低PS19转基因小鼠体内tau蛋白磷酸化水平，改善空间认知障碍，其机制可能与抑制GSK-3β的活性和激活细胞自噬有关[42]。

3.2.4 Tau蛋白的清除 转录因子EB(TFEB)作为自噬溶酶体途径重要的调节因子，在PS19转基因小鼠中过表达可以减少tau蛋白聚集形成的PHF和溶酶体碎片，保护神经元和认知功能[43]。在PS19转基因小鼠侧脑室注射人tau的反义寡核苷酸ASOs, 可以降低tau的mRNA和蛋白的表达水平，减轻tau蛋白病变，防止海马体积萎缩和神经元死亡，改善行为障碍[44]。

3.2.5 微管稳定剂 埃博霉素D给予PS19转基因小鼠治疗3个月, 可以减轻脑内tau病变，减少神经元和突触丢失, 改善突触功能和认知功能，其机制主要是药物维持了微管的稳定性，进而保护了轴突[45,46]。烟酰胺-核苷酸腺苷转移酶1(nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 1，Nmnat1)作为轴突退化抑制剂，在PS19转基因小鼠过表达可以降低不溶性tau蛋白的含量，保护神经元的功能[47]。

3.2.6 抑制神经炎症 通过促进髓系细胞2中表达触发受体(triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2)基因的表达，可以改善PS19转基因小鼠的认知障碍，降低tau蛋白磷酸化和神经元丢失等神经病理表现; 主要机制为TREM2改变了小胶质细胞的表型，降低了神经炎症和tau蛋白相关激酶的活性[48,49]。

3.2.7 改善代谢 辅酶Q和亚甲蓝可以通过改善线粒体代谢或抑制氧化应激，进而改善PS19转基因小鼠的tau蛋白病变和行为障碍[50,51]。另外也有研究[52,53]显示，运动锻炼可以改善PS19或肥胖PS19转基因小鼠的tau相关病变以及行为学表现。

3.2.8 其他药物或药物靶点 存在于溶酶体的天冬酰胺内肽酶(asparagine endopeptidase，AEP)在老化过程中被激活并裂解tau蛋白，使后者丧失微管装配功能，诱导tau蛋白聚集并引发神经退行性病变;而在PS19转基因小鼠中敲除AEP的编码基因，可以显著降低tau蛋白的过度磷酸化和突触损失，改善突触功能和认知能力[54]。治疗糖尿病的药物二甲双胍可以降低PS19转基因小鼠的tau蛋白磷酸化，但是同时也会促进tau蛋白的聚集，加重小鼠的运动障碍和高活动性等行为异常[55]。

4 其他P301S突变tau转基因动物

除了PS19转基因小鼠外, Allen等[56]以鼠Thy1.2为启动子，构建了表达P301S突变人源0N4R tau蛋白的转基因小鼠，该小鼠tau蛋白的表达量约为野生型的两倍。该转基因小鼠在5～6月龄时，神经元内出现高度磷酸化不溶性tau蛋白，随后出现NFTs和Pick小体样内涵体，以及扭曲状tau蛋白纤丝。此外，该转基因小鼠还出现小胶质细胞的激活和神经炎症[57]，同时也会出现脊髓运动神经元的丢失并引发肌力降低等运动症状[58]。P301S突变tau蛋白除了用于构建单转基因小鼠外，还可与其他基因一起构建双转基因小鼠模型，从而获得多种表型和病理改变[59]。

5 结语

与野生型tau蛋白相比，P301S突变tau蛋白更容易发生聚集; 因此P301S转基因小鼠由于P301S突变tau蛋白的过表达引起的明显的tau病理改变，进而可以很好地模拟tau蛋白病(tauopathy)，例如AD等。因此，该模型可以用于研究AD等tau蛋白相关疾病的发病机制和靶点药物的开发。但是PS19转基因小鼠在9～12月龄开始出现后肢等部位的萎缩，进而影响小鼠的运动功能，最终引起小鼠的死亡，因此在应用该小鼠模型时建议使用较早月龄的小鼠。另外，该模型只是过表达一种突变的tau蛋白，而人的tau蛋白有多种异构体，因此该模型不能完全模拟疾病模型中tau蛋白病变过程。同时，AD具有多种病理表现，tau转基因小鼠模型并不能完全模拟AD等复杂疾病的发病机制。尽管如此，P301S突变tau转基因小鼠模型的建立加深了对于AD等tau蛋白病的分子机制的认识，尤其是tau蛋白病变与神经退行性病变的关系。同时，这些模型也广泛应用于以tau蛋白为靶点的药理学研究中，对于AD及其他tau蛋白病的新药研发具有重要的意义。

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P301S Mutant Tau Transgenic Mouse and Their Applications

MA Deng-lei, ZHANG Lan
(Department of Pharmacology, Xuanwu Hospital of Capital Medical University;Key Laboratory for Neurodegenerative Diseases of Ministry of Education;Beijing Engineering Research Center for Nerve System Drugs, Beijing 100053, China)

Microtubule associated protein tau is the major component of the intracellular filamentous deposits of several tauopathies, including Alzheimer’s disease, frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to tau mutations on chromosome 17(FTDP-17) and so on. Mutations in Tau as the cause of FTDP-17 have been identified in recent years. And transgenic animal models based on tau mutations have been established. Among these models, P301S transgenic mouse has been widely used in the research on tauopathies. This article reviews the research progress in pathogenic manifestations of P301S mutant tau transgenic mice and their applications.

P301S mutation; Tau protein; Transgenic mouse; Alzheimer’s disease; Tauopathy

Q95-33

A

1674-5817(2017)06-0491-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2017.06.015

2017-08-14

国家自然科学基金项目(No. 81473373), 国家重大新药创制科技重大专项(No. 2015ZX09101016001),北京市教委新医药学科群项目(No. XK100270569),北京市高层次卫生技术人才计划(No. 2014-2-014)

马登磊(1988-), 男, 博士研究生, 研究方向: 神经药理学。E-mail: ma_denglei@126.com

张 兰, 教授, 研究方向: 神经药理学。E-mail: lanizhg@126.com