来氟米特联合缬沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿临床研究

王丽 张嘉刚 李玉英

·论著·

来氟米特联合缬沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿临床研究

王丽 张嘉刚 李玉英

目的 探讨来氟米特联合缬沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿的临床疗效。方法 选取2013年7月至2015年7月在我院接受治疗的142例糖尿病肾病患者为研究对象，按就诊编号分为2组，单号纳入对照组，双号纳入研究组。对照组71例，采用缬沙坦治疗；研究组71例，在对照组基础上加用来氟米特治疗。2组均治疗3个疗程，疗程结束后，随访6个月。比较治疗前、后2组24h尿蛋白定量、血清白蛋白、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及肝功能、肾功能相关指标的变化情况，并对2组临床疗效及安全性进行评价。结果 与治疗前比较，2组24h尿蛋白定量、hs-CRP、IL-6水平在治疗后均降低，而血清白蛋白水平升高，且研究组上述观察指标均优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗前、后2组丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素氮、血肌酐水平相比均未见明显变化，且本组治疗前、后相比均未见明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。研究组临床疗效总有效率为95.77%(68/71)，明显高于对照组的83.10%(59/71)，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 采用来氟米特联合缬沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿患者，可显著提高临床疗效、缓解临床症状、促进患者身体恢复，且对肝肾功能无明显影响，是一种安全有效的治疗方式，值得进一步推广应用。

来氟米特；缬沙坦；糖尿病肾病；蛋白尿

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是临床比较常见的一种糖尿病并发症，具有较高的发病率，是造成终末期肾脏病的重要原因之一，严重危害人类健康[1]。DN的主要病理改变为肾小球硬化，临床表现以肾功能损害、蛋白尿、高血压等为主。蛋白尿是DN的主要危险因素，可加速肾功能的恶化及肾小球的硬化[2]。由此可见，降低DN患者的蛋白尿，可有效控制疾病的进展，有利于治疗及预后[3]。目前，临床常采用缬沙坦等血管紧张素受体拮抗剂对DN患者进行治疗，降低蛋白尿效果不太理想。因此，采用何种药物治疗DN，是临床医师面临的棘手问题。随着临床对DN的发病机制的不断深入研究，发现炎症反应及免疫反应在DN的发生及发展中起着重要的作用，免疫抑制剂及抗炎治疗的运用不断增多[4]。来氟米特是一种新型异恶唑类免疫抑制剂，近年来，被广泛应用于狼疮肾炎、难治性肾病综合征、肾小管间质性疾病及IgA肾病等肾脏疾病的临床治疗中，取得了显著疗效，受到各大医院的青睐，但临床鲜有关于来氟米特治疗DN的报道[5]。因此，为探讨来氟米特联合缬沙坦治疗DN蛋白尿的临床疗效，本研究分组采用缬沙坦及来氟米特联合缬沙坦对142例DN患者进行治疗，比较2组临床疗效，现总结报道如下。

资料与方法

一、研究对象

1.一般资料 选择2013年7月至2015年7月在青海省第五人民医院接受治疗的142例DN患者为研究对象，其中男78例，女64例，年龄41～72岁，平均年龄(48.5±3.7)岁，病程6～14年，平均病程(8.69±1.45)年。临床分期：早期60例，临床期82例。纳入标准：①符合DN诊断标准者；②年龄范围在40～73岁之间者；③临床资料完整；④24h尿蛋白定量≥1 g/d；⑤肝肾功能正常；⑥血压在140/90 mmHg以下；⑦白细胞计数不低于3.5×109/L；⑧依从性好，配合本次研究者，并自愿签署知情同意书者。排除标准：①对本研究所有药物过敏者；②妊娠或哺乳期妇女；③合并糖尿病急性并发症者；④精神异常者；⑤患有严重传染性疾病者。本研究经青海省第五人民医院伦理委员会的批准。

2.诊断标准 ①有明确的糖尿病病史(符合糖尿病诊断标准)。②早期DN：6个月内尿液检查有连续≥2次尿蛋白排泄率在30～300 mg/24h以上，并排除其他可导致尿蛋白排泄率上升的因素。③临床期DN：多次24h尿蛋白定量>0.5 g，尿蛋白定性为阳性，肾小球滤过率下降，尿蛋白排泄率>300 mg/24h，并排除其他类型肾脏疾病。④肾脏穿刺病理检查，结果显示肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽，入球小动脉壁玻璃样变出现，部分出现肾小球硬化。

3.分组 将142例DN患者按就诊编号分为2组，单号纳入对照组，双号纳入研究组，每组各71例。对照组男40例，女31例，年龄41～71岁，平均年龄(48.3±3.7)岁，病程6～13年，平均病程(8.53±1.63)年；临床分期早期29例，临床期42例。研究组男38例，女33例；年龄43～72岁，平均年龄(48.7±3.7)岁，病程7～14年，平均病程(8.71±1.42)年，临床分期早期31例，临床期40例。对照组患者性别、平均年龄、病程、临床分期等一般资料与研究组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。

二、方法

1.治疗方案 对照组采用缬沙坦(珠海润都民彤制药股份有限公司，国药准字H20123372)治疗，口服，80 mg/d，1次/d，30 d为1个疗程，治疗3个疗程。研究组在对照组基础上加用来氟米特(江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H20080420)治疗，口服，20 mg/次，1次/d，30 d为1个疗程，治疗3个疗程。若治疗期间丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平上升且超过正常水平的2.5倍，则停用来氟米特。

2.观察指标 观察治疗前、后2组24h尿蛋白(24 hours urine protein，24h-Upro)、血清白蛋白(albumin，Alb)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reative protein, hs-CRP)、白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平及肝功能、肾功能相关指标的变化情况，并对2组临床疗效及安全性进行评价。实验室指标：24h-Upro、血清Alb、hs-CRP、IL-6水平及肝功能、肾功能相关指标均采用罗氏Cobas C8000全自动生化分析仪进行测定。肝功能指标包括ALT、AST，肾功能指标包括尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)。

3.临床疗效评价标准 显效：临床症状、体征基本消失或明显改善，24h尿蛋白定量较治疗前降低≥50%，肾功能相关指标正常。有效：临床症状、体征有所改善，24h尿蛋白定量较治疗前降低30%～49%，肾功能相关指标正常。无效：临床症状、体征未改善，24h尿蛋白定量较治疗前降低<30%，肾功能相关指标异常。总有效率=(有效例数+显效例数)×100%[6]。

4.安全性评价 所有患者随访6个月，观察患者不良反应、肝肾功能异常及治疗后24h尿蛋白定量上升发生情况。

三、统计学处理

采用SPSS 18.0软件进行数据处理；所有实验室检测指标以均数±标准差表示，利用t检验；临床疗效、不良反应等计数资料采用百分比表示，利用χ2检验；P<0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

一、实验室相关指标比较

2组治疗前24h-Upro、血清Alb、hs-CRP、IL-6、ALT、AST、BUN、SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组24h-Upro、hs-CRP、IL-6水平均下降，而血清Alb水平上升，差异具有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，治疗后2组ALT、AST、BUN、SCr水平未见明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组24h-Upro、hs-CRP、IL-6水平低于对照组，而血清Alb水平高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后，2组ALT、AST、BUN、SCr水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。(表1)

二、临床疗效

研究组临床疗效总有效率为95.77%(68/71)，对照组临床疗效总有效率为83.10%(59/71)。研究组临床疗效总有效率较对照组明显更高，差异具有统计学意义(P<0.05)。(表2)

三、安全性评价

随访6个月，对照组发生7例(9.86%)不良反应，包括腹泻2例，头痛3例，脱发2例，未发生肝肾功能异常及治疗后24h-Upro上升；研究组发生9例(12.68%)不良反应，包括腹泻1例，头痛2例，脱发2例，恶心呕吐1例，皮疹2例，白细胞降低1例，未发生肝肾功能异常及治疗后24h-Upro上升。2组不良反应发生率相比，差异无统计学意义(χ2=0.282，P>0.05)。

讨 论

随着人们生活水平的提高及人口老龄化的加剧，我国DN的发病率呈逐年上升趋势，给患者的工作及生活造成了严重的负面影响[7]。DN是指因糖尿病糖代谢异常为主因所致的肾小球硬化，并伴尿蛋白含量超过正常范围的一种慢性并发症。DN患者临床常表现出蛋白尿、水肿、高血压、贫血及肾功能异常等症状，严重危害人类健康。DN的发病原因比较复杂，主要与遗传因素、肾脏血流动力学异常、高血糖造成的代谢异常、高血压、血管活性物质代谢异常等有关[8]。糖尿病进展至肾病，一般可分为5个阶段，即肾小球高滤过期、早期肾小球病变期、持续微量蛋白尿期、持续性蛋白尿期及终末期肾衰竭期。由于DN患者肾小球系膜、细胞外基质增生及基底膜增厚，从而形成蛋白尿。相关研究表明[9-10]，DN代谢紊乱是一种慢性炎症性疾病，其发病原因除了与血糖、血流动力学异常及脂质代谢紊乱等有关，还与炎症介质水平上升及炎细胞浸润有关。大部分肾脏疾病的发生及发展与炎症反应关系密切，炎症反应不仅影响着疾病的转归，还可以加快DN的进展。因此，抗炎治疗可抑制DN的进展。

表1 两组相关实验检测指标的比较 ±s)

注：与对照组治疗前比较，aP<0.05,bP>0.05；与对照组治疗后比较，cP<0.05,dP>0.05

表2 2组患者临床疗效比较 [n(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

hs-CRP是血浆中的一种C反应蛋白，是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物。相关研究表明[11]，hs-CRP水平与糖尿病患者体内内皮功能紊乱、慢性低水平炎症及尿微量蛋白有关。当糖尿病患者体内存在早期慢性炎症反应时，肾脏系膜细胞及血管内皮细胞受损，导致hs-CRP水平上升，随着疾病的进一步发展，尿Alb排泄率及hs-CRP水平均明显上升[12]。IL-6主要由T细胞、巨噬细胞、B细胞等多种细胞产生，可调节多种细胞分化与生长，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能。在DN患者中，IL-6水平上升，增加肾小球血管通透性，刺激肾小球系膜、血管细胞增殖核细胞外基质的产生，造成肾小球滤过膜增厚。本研究中，与治疗前比较，2组hs-CRP、IL-6水平在治疗后明显降低，研究组明显低于对照组，提示对DN蛋白尿患者采用来氟米特联合缬沙坦进行治疗，可显著缓解临床症状，减轻炎症反应，降低肾损害程度。

缬沙坦是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可降低肾小球高压、高滤过及高灌注，延缓肾间质纤维化。来氟米特是一种新型的异恶唑类免疫抑制剂，具有抗增殖活性，可以对嘧啶核苷酸从头合成进行阻断、对酪氨酸激酶活性及活化的淋巴细胞增殖进行抑制，从而阻断炎症信号的传导[13-14]。两种药物联合使用不仅可以增强肾小球滤过膜的屏障功能，减少尿蛋白漏出，还可以提高肾小球对小分子物质的滤过能力[15]。李广胜等[16]采用来氟米特干预DN大鼠8周后发现蛋白尿显著降低，通过检测大鼠肾脏血管细胞间黏附分子-1水平，发现其作用机制为来氟米特可抑制嘧啶合成；阻止辅助T细胞分泌干扰素，加速Th2细胞定向分化；下调单核细胞及内皮细胞黏附分子的表达，减少单核细胞在炎症部位的聚集；减少抗体的分泌及产生，从而可应用于各种继发和原发性肾脏疾病，包括DN的治疗中。此外，王维平等[17]指出，采用来氟米特治疗DN，可显著降低患者24h-Upro、hs-CRP水平。除此之外，本研究采用来氟米特联合缬沙坦治疗DN，患者24h-Upro、血清Alb水平、临床疗效均明显优于单独采用缬沙坦治疗的DN患者。推测其机制可能与来氟米特可以对二氢乳酸脱氢酶活性进行抑制，使T淋巴细胞及B淋巴细胞增殖周期停留于S或G1期；下调单核细胞黏附分子的表达，对外周单核细胞跨内皮游走进行抑制，减少单核细胞在炎症部位的聚集；抑制γ-干扰素的分泌，减少炎症反应的发生；抑制肾小管上皮细胞内核因子-κB的活性，而肾小管上皮细胞内核因子-κB参与了炎症反应的调控与表达有关[18-20]。

本研究创新之处在于采用来氟米特联合缬沙坦治疗DN蛋白尿，同时以缬沙坦治疗作为对照，通过观察2组患者治疗前、后实验室相关指标、肝、肾功能的变化情况，评价来氟米特联合缬沙坦治疗DN蛋白尿的临床疗效；提出来氟米特联合缬沙坦治疗DN蛋白尿可能是通过抑制二氢乳酸脱氢酶活性起作用。本研究不足之处在所选样本数量较少、观察时间较短，临床需进一步探索其具体作用机制。

综上所述，对DN蛋白尿患者采用来氟米特联合缬沙坦进行治疗，可显著提高临床疗效，缓解临床症状，促进患者身体恢复，且对肝肾功能无明显影响，是一种安全有效的治疗方式，值得进一步推广应用。

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Clinical study on leflunomide combined with valsartan in the treatment of diabetic nephropathy proteinuria

WANGLi,ZHANGJia-gang,LIYu-ying.

DepartmentofEndocrinology,FifthPeople’sHospitalofQinghaiProvince,Xining810007,China

Objective To investigate the clinical efficacy of leflunomide combined with valsartan in the treatment of diabetic nephropathy (DN) proteinuria.Methods 142 selected DN patients treated in the hospital from July 2013 to July 2015 were divided into two groups by registration order: odd numbers were included into control group and even numbers into research group. The patients in control group (n=71) took valsartan, and those in research group(n=71) were given leflunomide combined with valsartan. All the patients were treated with 3 courses and given 6-month follow-up after courses. The 24-h urinary protein quantity, serum albumin (AlB), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), interleukin-6 (IL-6), changes of related indexes of liver and renal function in the two groups before and after treatment were compared. The clinical efficacy and safety of two groups were evaluated.Results As compared with pre-treatment, the 24-h urinary protein quantity, hs-CRP, and IL-6 levels in the two groups were significantly decreased after treatment, while AlB levels, and scores of physical health, mental health, physical activity, and social relations were significantly increased. The above-mentioned indexes in the research group were significantly better than those in the control group (P<0.05). Before and after treatment, there were no obvious changes in alanine transaminase, aspartate aminotransferase, blood urea nitrogen and serum creatinine levels between the two groups, and there were no obvious changes in the group before and after treatment (P>0.05). The total clinical effective rate in research group was 95.77% (68/71), significantly higher than 83.10% (59/71) of control group (P<0.05).Conclusions Leflunomide combined with valsartan for treating proteinuria in DN patients can significantly increase clinical efficacy, relieve clinical symptoms, promote patients' recovery, improve survival quality and have no significant influence on liver and renal function, which is a kind of safe and effective treatment method and worthy of further generalization and application.

Leflunomide; Valsartan; Diabetic nephropathy; Proteinuria

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.01.008

810007 西宁，青海省第五人民医院内分泌科

2016-08-21

2016-11-15)