肾素抑制剂阿利吉仑在非糖尿病肾小球疾病治疗中的应用前景

伍巧源++廖蕴华

[摘要]非糖尿病性肾小球疾病是导致终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的常见原因。慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过肾小管间质纤维化共同途径发展到ESRD，该过程中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）扮演重要的作用。阻断RAAS系统能延缓慢性肾脏病的进展；ACEI或ARB在肾脏疾病治疗上确实起到重要作用，但仍不令人满意，部分患者蛋白尿仍持续存在。阿利吉仑是第一个非肽类直接肾素抑制剂，不仅可直接作用于RAAS，还可抑制PRR/MAPK/ERK信号通路而起到抗纤维化作用。本文致力于阐述其应用于肾小球疾病的治疗前景。

[关键词]非糖尿病性肾小球疾病；肾素-血管紧张素-醛固酮系统；阿利吉仑

[中图分类号] R692.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）02（b）-0018-04

[Abstract]Non-diabetic glomerulonephritis is a common cause of end stage renal disease （ESRD）.The development of chronic kidney diseases （CKD） to a certain stage is through the common pathway of renal tubule interstitial fibrosis to ESRD，and renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） plays an important role during the process.Blocking RAAS system can delay the progress of CKD.Angiotensin-converting enzyme inhibitor （ACEI） or angiotensin receptor blocker （ARB） exerts a great role，but which still is not satisfying due to persisted proteinuria in some patients.Aliskiren is the first non-peptide direct renin inhibitor，which not only directly influences on RAAS，also blocks the PRR/MAPK/ERK signal pathway with anti-fibrosis.The paper focused on the prospect of applying Aliskiren to glomerulopathy.

[Key words]Non-diabetic glomerulonephritis；Renin-angiotensin-aldosterone system；Aliskiren

腎素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是体内调节血压及血容量的关键系统。近年研究证实还有许多血流动力学以外的作用，比如RAAS过度激活是肾脏疾病发生发展的重要机制之一：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可通过压力依赖性途径及非压力依赖性途径损伤肾脏，使肾脏出现蛋白尿、肾间质纤维化，因而抑制RAAS的活性成为肾脏病治疗的一个有效途径[1-2]。RAAS中，肾素由肾球旁细胞分泌，能催化血浆中血管紧张素转变为AngⅠ，后者在血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的作用下，生成AngⅡ，AngⅡ可刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮。其中，肾素和ACE是激活RAAS过程的两个关键性限速酶，因此阻断RAAS的病理作用的药物一般有3类：肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、AngⅡ受体拮抗药（angiotensin receptor blockers，ARB）。作为最早被用于临床的RAAS抑制剂，ACEI与ARB能有效地改善心血管或肾病患者的预后，但仍然不能完全抑制RAAS；而且ACEI与ARB均能负反馈上调肾素及肾素前体水平。动物实验显示肾素及肾素前体水平上调可加剧肾组织纤维化进程[3]。阿利吉仑是第一个肾素抑制剂，是一种口服有效的非肽类直接肾素抑制剂，可与肾素及肾素前体结合，使其发生构象改变，从而下调RAAS活性[4]；其降尿蛋白及延缓肾脏纤维化作用值得期待。本文主要对阿利吉仑在非糖尿病肾小球疾病中的降尿蛋白保护肾脏作用进行综述。

1阿利吉仑的作用机制

RAAS在心血管及肾脏疾病的发生、发展中发挥重要的作用，参与肾脏的纤维化进程。事实上，蛋白尿启动肾脏纤维化进程，而纤维化进程的维持依赖于肾素、肾素前体及AngⅡ[5]。在肾小球肾炎的治疗中，ACEI与ARB通过抑制AngⅡ的生成及其活性而降尿蛋白，但是因此反馈性导致肾素及肾素前体水平升高[6]。肾素及肾素前体由肾小球旁器生成，主要由AngⅡ调节。肾炎被认为是RAAS呈慢性高活性状态并由此继发引起肾素及肾素前体轴过表达的典型范例[6-7]。肾素一方面使血管紧张素原转化为AngⅠ；另一方面，2002年Nguyen等[8]发现一种受体，该受体对肾素或前肾素有高度特异亲和力，称为（pro）renin receptor（PRR）；肾素、前肾素与该受体结合以后，其催化血管紧张素原生成AngI的能力增加5倍；同时还可以激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），继而激活细胞外信号反应（ERK）激酶，从而使该PRR/MAPK/ERK信号通路活化，MAPK/ERK信号通路活化后可以促进组织纤维化[6]。

阿利吉仑是一种低分子质量、高度选择性的口服直接肾素抑制剂，以高度亲和性和特异性阻断肾素的酶活性催化位点，抑制血管紧张素原转化为AngⅠ，继而降低AngⅡ的水平。阿利吉仑是所有的RAAS阻滞剂中唯一能够降低血浆肾素活性的药物，可使血浆肾素活性降低70%[4]。通过抑制RAAS，阿利吉仑可以降血压以及抑制AngⅡ对肾脏的损伤，从而减轻蛋白尿、延缓肾间质纤维化。除此之外，阿利吉仑还可竞争性结合PRR从而抑制PRR/MAPK/ERK信号通路活化，此乃是其可对抗肾素及肾素前体生成增加后可能导致肾脏纤维化作用的重要原因[9]。相比于其他RAAS抑制剂如ACEI和ARB，阿利吉仑抑制PRR/MAPK/ERK信号通路活化是其独特的优势。

2阿利吉仑的降尿蛋白及延缓肾损害作用

与其他RAAS抑制剂如ACEI和ARB相比，阿利吉仑能更全面地抑制RAAS系统，尚能抑制PRR/MAPK/ERK信号通路活化。故阿利吉仑刚问世即深受业内瞩目，然而2012年针对2型糖尿病患者的ALTITUDE临床研究发现阿利吉仑不良反应事件（非致命性卒中、肾功能不全、低血压）增加[10]，该结果限制了该药物的临床使用。但是，近期对该数据的二次分析发现，尽管阿利吉仑未能改善肾脏结局，但可以延缓患者微量蛋白尿至大量蛋白尿的疾病进程，同时有益于微量蛋白尿转复为正常蛋白尿[11]。因此，阿利吉仑在降尿蛋白保护肾脏疾病方面的作用仍值得我们进一步研究。

肾炎的主要治疗目标是控制蛋白尿。多项研究已经显示阿利吉仑具有降尿蛋白的作用。有研究显示在小鼠高血压模型中，阿利吉仑可降低尿蛋白及防止肾硬化，并有证据显示此过程中TGF-β1表达水平下调[7]。在阿霉素肾病小鼠中，阿利吉仑可下调蛋白尿，改善肾小球硬化和小管间质损害程度[12]。在正常血压小鼠模型进行的研究显示，阿利吉仑降尿蛋白及抗肾小球硬化作用并不依赖于其抗高血压作用[13]。紧随ALTITUDE试验之后，有研究者在189例Ⅰ～Ⅳ期（KDOQI）非糖尿病慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者应用阿利吉仑，结果显示阿利吉仑联合大剂量的洛沙坦或厄贝沙坦可顯著改善患者的尿蛋白/肌酐比值，且未见明确的相关副作用[14]。另一项研究则给予103例已经使用其他RAAS阻断剂的CKD患者加用低剂量的阿利吉仑，发现蛋白尿获得明显改善[15]。相同的结果可见于肾移植患者，16例肾移植患者于基线时接受高剂量ARB治疗，加用阿利吉仑后蛋白尿下降60%，eGFR与血压并未受到明显影响[16]。另外，45例CKD高加索患者接受包括阿利吉仑在内的双通道RAAS阻滞治疗后，亦可见到蛋白尿的显著及持续下降而肾功能无显著下降[17]。

3在各类非糖尿病肾小球疾病治疗中的应用前景

由于阿利吉仑具降尿蛋白作用，特别是阿利吉仑可避免肾素及肾素前体逃逸作用，比ACEI和ARB类药可能具有更佳的延缓肾损害效果。已有研究显示在2型糖尿病患者中，尽管阿利吉仑未能改善肾脏结局，但可以显著延缓微量蛋白尿至大量蛋白尿的疾病进程[10-11]。现复习阿利吉仑对非糖尿病肾病的作用研究的相关文献。

3.1阿利吉仑在IgA肾病中的应用

IgA肾病为非糖尿病肾病最常见的类型，RAS系统阻断剂是目前广为接受的治疗选择[7]。相比于ACEI和ARB类药物，阿利吉仑应用于IgA肾病的安全性及疗效报道甚少。目前有两项研究报道阿利吉仑对IgA肾病具有良好的疗效。其中一项前瞻性开放标签初步研究为对足量氯沙坦无反应的患者，加用阿利吉仑至300 mg/d，结果显示尿蛋白有显著下降，而肾功能无恶化趋势，亦未发现其他严重副作用。值得一提的是，血清IL-6和TGF-β1水平亦呈下降趋势[18]。另有一项研究为对IgA肾病CKD 1～3期患者进行的安慰剂对照研究显示，患者在接受基础RAS系统阻断剂治疗基础上，接受为期16周的阿利吉仑300 mg/d或安慰剂治疗。较之安慰剂组，阿利吉仑组尿蛋白尿蛋白有持续及显著的下降[19]。总之，尽管仍需要进一步的深入研究，但是阿利吉仑对IgA肾病显示出良好的治疗价值。

3.2阿利吉仑在膜性肾病中的应用

膜性肾病是构成非糖尿病肾病综合征最主要的类型，免疫抑制剂联合RAS系统阻断剂是目前广为认可的治疗方式。在双倍剂量的RAAS抑制剂基础上，Gupta等[20]给予未接受免疫抑制剂治疗的原发性膜性肾病患者加用足量的阿利吉仑可使90%的患者蛋白尿得到完全缓解。这是唯一一项关于阿利吉仑在膜性肾病中的应用报道，虽然样本量小，但是显示出了阿利吉仑在膜性肾病潜在的应用前景，值得进一步研究。

3.3阿利吉仑在狼疮性肾炎中的应用

超过75%的系统性红斑狼疮患者累及肾脏[21]，尽管免疫抑制剂为狼疮性肾炎（LN）的主要治疗方式。强有力的证据显示RAAS抑制剂可延缓非免疫相关肾损害的进展[22]。在一项关于低剂量阿利吉仑降LN小鼠尿蛋白研究中发现，阿利吉仑可显著降低尿蛋白，并且TGF-β1、RANTES、MCP-1、osteopontin及Toll样受体7表达明显下调。相应地，肾组织的炎症及增生等病理改变也显著减轻[23]。阿利吉仑联合其他RAAS抑制剂治疗各种肾病的良好效果使得我们可以预见到在LN患者中很可能也取得同样的效果，遗憾的是目前尚无相关临床研究。

3.4阿利吉仑在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）中的应用

FSGS以明显蛋白尿及预后不良为特征。RAAS抑制剂依然是治疗FSGS的重要手段，但是FSGS缓解率低。在1例FSGS肾移植后复发患者，足量阿利吉仑联合ACEI+ARB显著降低蛋白尿。然而，该研究同时观察到肾功能有轻度的下降，可能与三联RAAS抑制剂有关[24]。

HIV相关肾病常表现为继发FSGS。肾小球塌陷、肾小管间质炎症、肾素以及AngⅡ高表达均提示RAAS抑制剂可能有效[25-26]；而且已经有部分研究显示抗病毒治疗与抑制RAAS具有协同作用[27-28]。Burns等[29]报道福辛普利可提高HIV相关性肾病患者预后。Kumar等[25]则给小鼠单用阿利吉仑等以明确阿利吉仑是否像其他RAAS抑制剂一样可延缓HIV相关性肾病的进展，其结果显示阿利吉仑可全面提高肾小管及肾小球的损害及改善蛋白尿。上述结果令我们期待相应的临床实验。

4小结

阿利吉仑不仅作为选择性肾素抑制剂直接作用于RAAS，还可抑制PRR/MAPK/ERK信号通路而起到抗纤维化作用。然而由于ALTITUDE试验发现阿利吉仑导致数例糖尿病患者出现不良反应事件（肾功能不全、高血钾、低血压、卒中）而限制了该药物的使用。但是即使ALTITUDE试验本身也显示了阿利吉仑良好的降尿蛋白作用；而且部分动物研究及临床小样本研究结果显示阿利吉仑在非糖尿病肾病患者中具有良好的降尿蛋白及延缓肾脏损害的治疗潜力，因此，阿利吉仑对非糖尿病肾小球疾病的治疗前景值得临床进一步研究。

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（收稿日期：2016-12-25 本文編辑：方菊花）

[基金项目]广西状族自治区自然科学基金项目（2013GXNSF AA019169）

[作者简介]伍巧源（1973-），女，博士，副主任医师，研究方向：肾小球疾病

通讯作者：廖蕴华（1965-），女，硕士，教授，研究方向：肾小球疾病