大肠癌证候及其现代生物医学内涵研究＊

闫 霞，郑佳露，胡 兵＊＊

（1.上海中医药大学附属龙华医院，肿瘤科 上海 200032；2.上海市中医药研究院，中医肿瘤研究所 上海 200032）

大肠癌证候及其现代生物医学内涵研究＊

闫 霞1,2，郑佳露1，胡 兵1,2＊＊

（1.上海中医药大学附属龙华医院，肿瘤科 上海 200032；2.上海市中医药研究院，中医肿瘤研究所 上海 200032）

大肠癌（Colorectal cancer，CRC）可以归属于多个中医病证，临床表现复杂，可以呈现多种证候。现代研究初步揭示大肠癌证候与病理、细胞类型、分期及预后有密切关系；手术、化疗等现代治疗对大肠癌的证候有一定的影响；现代中医同时对大肠癌湿热蕴结、瘀血内阻、脾气亏虚、气血两虚、肝肾阴虚等证候的生物医学内涵进行了广泛的研究。这些研究对大肠癌证候的客观化和规范化研究有积极的意义。

大肠癌 中医 证候 生物标志 病理

大肠癌可以归属于中医“脏毒”、“锁肛痔”、“肠中积聚”、“肠覃”、“积聚”、“息肉”等范畴。大肠癌临床表现复杂，可以呈现多种证候，总属本虚标实；疾病初期多见湿、瘀、气血凝滞等证候，以实为主，随着病情进展可见虚损证候，主要涉及于脾、肾、肝和肺；现代中医发展了癌毒病机，可以认为毒、湿、虚是大肠癌的基本病机；大肠癌临床可见湿热蕴结、寒湿困脾、瘀毒阻滞、气血两虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚等证候[1-4]。

1 证候与大肠癌病理及预后

研究表明大肠癌不同分期与证候有一定关系。江滨等[5]临床观察结果显示直肠癌患者Dukes B、C期以气血瘀滞型最为常见，该证型患者肿瘤病灶距肛门的平均距离大于湿热毒蕴者，术前分型为气血淤滞型保肛手术的几率较大。王晓锋等[6]临床观察发现，大肠癌患者N0期瘀毒内阻证多见；在M期湿热内蕴患者远处转移较多；瘀毒内阻证在I2期及I1期多见，在III1期及III2期比例逐渐下降，但湿热内蕴证增加，且开始出现虚损证候。

大肠癌病理分型和分化程度也与证候有一定关系。周忠波[7]研究发现血瘀组与非血瘀组大肠癌病理分化程度不同，血瘀组高分化比例较低，而低分化比例较高；血瘀组III、IV期人数比例明显高于非血瘀组；血瘀组外周血中MDR-1的相对表达量明显高于非血瘀组。陈黎莉等[8]研究结果提示大肠癌病理类型与中医证型有一定关联性，脾肾阳虚型多见于中分化腺癌；肝肾阴虚型多见于低分化腺癌；乳头状腺癌及粘液腺癌常见气血两虚型。贾小强等[9]研究发现大肠癌气血瘀滞型和肝肾阴虚型较其他证型分化差，浸润程度深，转移率较高且分期较晚；虚证与实证相比肿瘤浸润程度更深、临床分期偏晚；气滞血瘀型和湿热毒蕴型发病部位多位于直肠，气血虚弱型多位于右半结肠，肝肾阴虚型多位于直肠和横结肠。

此外有研究显示证候与大肠癌预后有一定关系。林胜友等[10]研究提示大肠癌阴虚证的患者预后差，单纯气虚证的病例预后相对较好。郑心婷等[11]分析影响晚期大肠癌患者预后的影响因素发现在3种中医分型中湿热下迫型中位生存期最长，生存率最高，死亡危险度最低，预后最好；其次为大肠瘀毒型，最差的是脾肾亏虚型。

2 治疗对大肠癌证候影响

手术和化疗是治疗大肠癌主要的祛邪手段，但在祛除癌瘤的同时，会损伤人体正气，可以影响大肠癌证候。邱艳艳等[12]文献研究显示，大肠癌实证以湿热、瘀毒为主，虚证以气血和脾肾肝三脏虚衰为主；术后的证候变化主要为实证减少，虚证增多，疾病后期气血两虚证和肝脾肾虚衰证多见；湿热瘀毒等实证在多次化疗后逐渐减少，而脾肾肝胃等虚证增多。

2.1 大肠癌不同治疗阶段证候分布

宋晓锋等[2]研究大肠癌术前中医证候分布特点，发现大肠癌术前湿热蕴结证候多见，其次为瘀毒内阻证、气血两虚证、脾肾阳虚证及肝肾阴虚证；其中湿热蕴结证、瘀毒内阻证及气血两虚证最常见。许云等[13]对218例大肠癌根治术后患者，结果显示肠燥津亏证、脾胃不足证、脾气亏虚证、肝阴亏虚证、湿热内蕴证、肝胃不和证、肾气亏虚证和阳虚湿停证比较常见；研究同时确定相应的主、次症。赵海燕等[14]研究显示，大肠癌辅助治疗期以脾虚湿阻证、气血亏虚证、肝肾阴虚证、湿热蕴结证和瘀血内停证常见。

2.2 手术对大肠癌证候影响

王晓锋等[6]观察大肠癌根治术对证候的影响，发现术前以瘀毒内阻证最多见，随病情进展，湿热内蕴证逐渐增多，开始出现虚损证候；手术后早期虚实夹杂增加，可见气虚、气血两虚、气阴两虚等兼证，术后1周达到最高点，此后实证比例增加。吴静芳等[15]对228例大肠癌患者手术前后证候变化进行观察，发现术前多见气血瘀滞证和湿热蕴结证两类实证，术后1周主要以气血两虚为主的虚证明显增加，术后1月多为虚实夹杂；术后3月虚证逐渐减少。范小华等[16]分析95例大肠癌患者手术前后的中医证候资料，发现术前常见的湿热蕴结、气血瘀滞等实证多转变为气血两虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚等虚症；且发现手术对瘀毒内阻证影响较小。郭勇等[17]对210例围手术期结直肠癌患者的中医证型演变规律进行统计分析，发现术前主要为血虚及气阴两虚证；术后三天以气虚为主，其次为阴虚内热证；术后七天主要表现为阴虚内热及痰湿证；术后十天以气阴两虚及湿热内结为主。

2.3 化疗对大肠癌证候影响

化疗药物多有毒性，治疗的同时也耗损正气。徐婵媛等[18]分析559例进展期大肠癌患者化疗后不良反应与中医证候的关系，发现脾肾阳虚型和气血两虚型患者多发生重度不良反应。屠德敬等[19]发现大肠癌患者化疗后气滞证减少，气虚、阴虚、湿浊证增加；提示化疗药物损伤脾肾，引起正气亏虚。张炜华等[20]研究发现化疗前证型频数由高到低前3位为脾气不足证、湿浊内蕴证、脾虚湿蕴证；化疗后证型频数由高到低前3位为是脾气不足证、脾虚肝郁证、脾虚湿蕴证。王萧萧等[21]观察化疗对大肠癌中医证候影响，发现末次与初次入院证型比较气虚证减少，脾虚证和阴虚证增加。

3 大肠癌证候生物学基础

3.1 湿热蕴结证

湿热蕴结证是大肠癌常见证候，临床可见胁胀脘闷，不思纳食，或有发热，口苦口渴，身体困重，溲赤便溏，舌红、苔黄腻，脉濡数等症。孙校男等[22]通过血清蛋白组学研究辅助治疗期结肠癌发现，湿热证患者维生素D结合蛋白较无症状组高，血清结合素前体、β-GDP解离抑制因子、载脂蛋A-I前体和簇蛋白均较无症状组低。周小军等[23]通过蛋白组学研究大肠癌肿瘤组织发现，湿热蕴结证大肠癌有20个差异表达蛋白，其中HSP90-α、Transgelin、CK10等蛋白明显上调，而HSPβ1、Annexin A5、NADH脱氢酶等蛋白明显下降，提示湿热蕴结证大肠癌存在细胞骨架、能量代谢的异常。

张乐等[24]探讨了大肠癌证候与血浆D-二聚体之间的关系，结果显示D-二聚体水平由高到低分别为湿浊内蕴证、肝肾阴亏证和脾气不足证。魏滨等[25]通过代谢组学研究显示，大肠癌和肝癌湿热证的共同代谢物是甘氨酸、尿素、色氨酸、葡萄糖、丙酸、甘露醇、山梨醇和赖氨酸，以影响糖类物质分解和供能过程为主要特征。此外刘宣等[26]实验研究显示，湿热因素对结肠癌的生长无明显影响，但能促进结肠癌的肝转移，其机制可能与湿热上调VEGF、MMP-2和MMP-9表达有关。

3.2 瘀血内阻证

大肠癌瘀血内阻证临床可见面色晦暗，脘腹时痛或触及肿块，痛处固定不移，便下黏液脓血，消瘦，舌黯紫或有瘀斑等症。郭勇等[27]研究大肠癌辅助化疗期血瘀证相关血清蛋白质组学发现，血瘀证患者凝血酶原、二氢叶酸还原酶样蛋白质、血管生长因子受体-1、肿瘤蛋白DJ-1、转移相关蛋白、触球蛋白微管蛋白α链3、Fab GDP分解抑制剂β和血清载脂蛋白A-1均高表达，而神经生长因子G-1、白介素27α低表达。赵海燕等[28]采用血清蛋白组学研究姑息治疗期大肠癌患者发现，血瘀证患者IL-8、载脂蛋白A-I前体、维生素D结合蛋白、DJ-1基因和β-GDP解离抑制因子表达上调，纤维结合蛋白下调。

崔同建等[29]观察复发转移大肠癌血瘀证与外周血PTEN、CD基因表达相关性，发现外周血PTEN、CD基因表达与大肠癌临床分期、细胞分化程度及淋巴结转移具有相关性；血瘀证患者外周血PTEN基因表达低而CD44基因表达高。周忠波等[7]研究初诊大肠癌患者发现，血瘀组高分化比例较低，而低分化比例较高；血瘀组III、IV期人数比例明显高于非血瘀组；血瘀组外周血中多药耐药基因MDR-1的相对表达量明显高于非血瘀组。

3.3 脾气亏虚证

大肠癌脾气亏虚证可见神疲乏力，少气懒言，口淡乏味，腹胀下坠隐痛，大便溏薄，完谷不化等症。孙校男等[22]通过血清蛋白组学研究辅助治疗期结肠癌患者发现，脾虚证患者与无症状组患者比较β-GDP解离抑制因子、簇蛋白及血清结合素前体较高，而前白蛋白原、载脂蛋白A-I前体及维生素D结合蛋白较低。郭勇等[27]大肠癌辅助化疗期血清蛋白质组学研究发现，凝血酶原、二氢叶酸还原酶样蛋白质、血管生长因子受体-1、肿瘤蛋白DJ-1在脾虚证中低表达，神经生长因子G-1、白介素27α、转移相关蛋白、触球蛋白微管蛋白α链3、Fab GDP分解抑制剂β和血清载脂蛋白A-1在脾虚患者中高表达。

谢新梅等[301]采用基因芯片研究晚期大肠癌外周血基因表达，结果提示脾气亏虚证大部分症状与细胞质基因及免疫应答相关基因的过度表达有关，脘腹胀痛，神疲乏力可能与线粒体基因的上调相关，黏附基因表达下调可能是导致是脾气亏虚证患者免疫功能紊乱原因。崔同建等[31]研究初诊大肠癌发现，大肠癌脾虚证组VEGF、EGF基因表达水平明显低于非脾虚证组。杨传标等[32]研究中晚期大肠癌发现，大肠癌脾虚证患者酸刺激后的唾液淀粉酶活性显著下降，组织标本Bcl-2基因表达升高；健脾康复汤（党参、白术、茯苓、仙鹤草、卷柏等）可以抑制唾液淀粉酶活性的下降，降低组织标本Bcl-2基因表达。吴苏冬等[33]研究发现，脾虚证结肠癌组织p53、Bcl-2蛋白表达水平高于非脾虚组，BAX表达低于非脾虚组。

周细秋等[34]研究显示，肠癌组织5-羟色胺受体1F表达较结肠癌黏膜组织升高，脾虚证5-羟色胺受体1F表达高于同期湿热证患者。吴继萍等[35]研究发现血清肿瘤标志物TSGF在大肠癌患者中明显增高，以四君子汤为基础的健脾治疗可以改善临床证候，降低TSGF，TSGF的变化与中医辨证分型症状的改善呈正相关。此外，孙学刚等[36]认为肿瘤微环境的脾虚是大肠癌免疫逃逸的基础，免疫抑制和炎症反应是脾虚的基本特征，涉及年老体衰、慢性炎症释放的免疫抑制因子（如IL-6）、髓源抑制性细胞、肿瘤相关巨噬细胞等。

3.4 气血两虚证

大肠癌气血两虚证多因出血、邪重耗损或治疗损伤所致，临床可见面色晄白，头晕，耳鸣，心悸，夜寐不宁，神疲乏力，少气自汗，形体消瘦，舌淡苔白，脉细无力等症。孙校男等[37]血清蛋白组学研究发现，大肠癌姑息期气血亏虚证患者白细胞介素-8、纤维结合蛋白高表达，血清载脂蛋白A-I低表达。周小军等[38]通过蛋白组学研究发现气血亏虚证大肠癌患者肿瘤组织较肠粘膜组织有21个差异表达蛋白，其中角蛋白10、白蛋白前体、膜联蛋白A5等高表达，NADH脱氢酶、锌指蛋白497、过氧化物酶6等低表达。

3.5 肝肾阴虚

肝肾阴虚是大肠癌病情较重的证候，临床可见腰膝酸软，头晕耳鸣，视物昏花，五心烦热，低热颧红，口燥咽干，盗汗，形瘦纳差，腹痛隐隐，舌红苔少，脉弦细数等症。魏滨等[25]采用代谢组学研究显示，大肠癌和肝癌术后肝肾阴虚证共同的代谢物是甘氨酸、尿素、色氨酸和丙氨酸，其代谢调控以氨基酸的降解为主。

3.6 其他

罗明等[39]通过免疫组化研究发现细胞黏附分子CD44v6在大肠癌中高表达，同时在实证有淋巴结转移或全身多处转移患者中的表达高于虚证患者。王洪琦等[40]采用免疫组化研究结果显示，热证结肠癌组织中HSP70、p53阳性率均明显高于非热证者。杜国亮等[41]免疫组化研究显示，实证及虚实夹杂证结直肠癌肿瘤组织p21WAFl表达水平较虚证组高。姜毅等[42]回顾性分析研究结果显示，湿热瘀毒证、肝肾阴虚患者血清CEA、CA125、CA199、SFe等水平较脾肾两虚证、气血两虚证、脾虚湿毒患者高；同时提示湿热瘀毒型与病灶在直肠乙状结肠、男性、未行手术治疗高度相关，肝肾阴虚与大于60岁、肝脏转移以及与术后复发与肝脏以外的转移相关。

4 总结与展望

辨证论治是中医治疗大肠癌的基本原则，辨证是临床遣方用药的基础，但中医辨证存在一定的主观性，不同的医生对同一个患者可能辨出不同的证，从而给予不同的处方，不利于临床疗效的提高。借助现代生物医学的先进技术，从组学、细胞与分子生物学、病理学等层面揭示大肠癌证候的生物医学内涵，探索其标志性分子，将有助于大肠癌证候的客观化研究，为临床用药提高更精准的依据。

现代中医对大肠癌湿热蕴结、瘀血内阻、脾气亏虚、气血两虚、肝肾阴虚等证候的生物学内涵进行了广泛的研究，初步揭示大肠癌证候与病理细胞类型、分期及预后有密切关系，同时提示手术、化疗等现代治疗对大肠癌的证候有一定的影响；这些研究对大肠癌证候的客观化和规范化研究有积极的意义。需要指出的是，相当部分的研究取材是患者外周血细胞或血清，这些样本基因/蛋白的表达是否能准确反应大肠癌证候的本质尚需更多的研究证实。

中医大肠癌治疗的疗效评定也应该包括近期疗效（如证候的改善、肿瘤大小的变化、生活质量等）和远期疗效（总体生存时间、无病生存时间、无进展生存时间、生活质量等）。证候的改善是中医治疗大肠癌获效的主要表现形式之一，但目前大部分的证候研究缺乏相应治法中药的治疗干预，无法明确这些研究结果是否与最终疗效相关，其临床指导意义尚待更多的研究；因此，有必要在证候研究基础上进一步开展特异治法中药的治疗干预研究。

此外，肿瘤是一种特殊的疾病，大肠癌的病邪也有其特殊性，尤其是与大肠癌发病相关的异常蛋白表达、信号转导、肿瘤微环境乃至免疫功能的变化；目前研究尚未能揭示大肠癌证候在这方面的生物学内涵；有必要开展与大肠癌证候相关的肿瘤生物学研究，以深入揭示其现代科学内涵，为大肠癌临床治疗提供基础。

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TCM Syndromes(Zheng)of Colorectal Cancer and Its Biomedical Basis

Yan Xia1,2,Zheng Jialu1,Hu Bing1,2
(1.Department of Oncology,Longhua Hospital,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200032,China;2.Institute of Traditional Chinese Medicine in Oncology,Shanghai Academy of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200032,China)

Colorectal cancer(CRC)belongs to multiple diseases of traditional Chinese medicine(TCM).CRC can exhibit sophisticated clinical manifestations and various TCM syndromes(Zheng).Modern studies have revealed that syndromes(Zheng)of CRC are related to pathological characteristics,cell types,staging and prognosis.Surgery,chemotherapy and other modern treatments can influence the manifestations of syndromes(Zheng)of CRC.Modern TCM doctors have extensively studied the biomedical basis of syndromes(Zheng)of CRC,including accumulation of damp-heat(Shi-Re-Yun-Jie),blood stasis(Yu-Xue-Nei-Zu),spleen(Pi)deficiency(Pi-Qi-Kui-Xu),deficiency of qi and blood(Qi-Xue-Liang-Xu),deficiency of yin of liver(Gan)and kidney(Shen)(Gan-Shen-Yin-Xu)and other syndromes(Zheng).These investigations may contribute to the objective and standardization study of syndromes(Zheng)in CRC.

Colorectal cancer,traditional Chinese medicine,traditional Chinese medicine syndromes(Zheng),biomarker,pathology

10.11842/wst.2017.07.028

R-33

A

2017-03-15

修回日期：2017-07-16

＊ 国家自然科学基金（81473625）：藤龙补中汤对M2型肿瘤相关巨噬细胞分化及其介导大肠癌转移作用研究，负责人：胡兵；上海市中医药事业发展三年行动计划（ZY3-CCCX-3-3025）：中医药靶向肿瘤相关巨噬细胞防治大肠癌转移研究，负责人：胡兵；上海市科技支撑项目（16401902500），促大肠癌细胞衰老新药藤龙补中颗粒临床前研究，负责人：胡兵。

＊＊ 通讯作者：胡兵，男，博士，研究员，硕士生导师，主要从事肿瘤生物学与抗癌中药作用及配伍研究。

（责任编辑：韩馥蔓，责任译审：王 晶）