分子靶向药物治疗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

贺腾

(蚌埠医学院第一附属医院，安徽蚌埠233000)

分子靶向药物治疗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

贺腾

(蚌埠医学院第一附属医院，安徽蚌埠233000)

分子靶向药物治疗和化疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段，二者联合在延长患者无进展生存期、总生存期方面具有一定优势。目前常用的分子靶向药物包括表皮生长因子通路抑制剂、血管内皮生长因子通路抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂及免疫靶向药物。其中Necitumumab、贝伐珠单抗等联合标准化疗方案已经被广泛证实能使晚期非小细胞肺癌患者获益，具有较好的应用前景。

非小细胞肺癌；靶向治疗；表皮生长因子通路抑制剂；血管内皮生长因子通路抑制剂；多靶点酪氨酸激酶抑制剂；免疫靶向药物

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗一直是临床研究的重点和难点。以铂类为基础的一线治疗方案有效率仅20%～30%，中位生存期(OS)仅10～12个月[1]，传统化疗模式已经进入瓶颈期。近年来，分子靶向药物大量应用于临床。分子靶向药物虽然能在一定程度上延长患者的无疾病进展生存期(PFS)，但并不能延长患者的OS[2]。有学者提出，联合分子靶向药物与化疗治疗晚期NSCLC可延长患者的OS与PFS。本文就分子靶向药物联合化疗的现状进行综述。

1 表皮生长因子通路抑制剂

表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，该区域的激活即磷酸化对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义[3]。该通路代表药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)厄洛替尼、吉非替尼和EGFR单克隆抗体西妥昔单抗、马妥珠单抗、Necitumumab。

EGFR-TKIs在NSCLC患者中已得到广泛应用，尤其是在亚洲、不吸烟、女性患者中。目前认为，EGFR-TKIs联合化疗作用的基础在于：EGFR-TKIs能抑制细胞因子所介导的生存信号，促进细胞凋亡，从而恢复或提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[4，5]。Lee等[6]研究发现，厄洛替尼联合培美曲赛组的PFS为7.4个月，较单药培美曲赛组的4个月显著延长，但OS未见明显获益。Wu等[7]报道，EGFR-TKIs联合化疗使患者OS延长，但亚组分析显示此获益只来自于EGFR突变阳性患者。该研究共纳入451例ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者，化疗+厄洛替尼组的OS、PFS分别为18.3、7.6个月，较化疗+安慰剂组的15.2、6.0个月明显获益。

西妥昔单抗是一种嵌合型的单克隆抗体，可与肿瘤细胞表面的EGFR特异性结合，抑制其下游信号转导，并介导抗肿瘤免疫反应[8]。Kim等[9]开展的一项纳入938例晚期NSCLC患者的大型Ⅲ期临床试验表明，西妥昔单抗联合培美曲赛或多西他赛较单纯化疗组并不能使患者PFS、OS获益。2010年Schiller等[10]开展的一项纳入148例患者的Ⅱ期临床试验表明，马妥珠单抗联合培美曲赛在不增加不良反应的情况下，可以使患者OS获益，但仅限于EGFR基因突变阳性患者。

Necitumumab是美国FDA最近批准的EGFR单克隆抗体。一项纳入1 093例进展期鳞状非小细胞肺癌患者的多中心、随机、开放性Ⅲ期临床试验(SQUIRE)[11]表明，吉西他滨+顺铂+Necitumumab组的OS、PFS分别为11.5、5.7个月，较单纯化疗组的9.9、5.5个月明显延长，死亡风险降低16%。但Necitumumab对非鳞NSCLC患者的治疗无明显效果。基于此项研究，欧洲药品管理局(EMA)于2016年批准Necitumumab联合吉西他滨和顺铂用于治疗晚期鳞状NSCLC。

2 血管内皮生长因子通路抑制剂

血管内皮生长因子(VEGF)是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。该通路的代表药物包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗及重组人血管内皮抑制素(恩度)。

贝伐珠单抗是首个被证实与化疗联用可延长晚期非鳞NSCLC患者生存期的血管生成抑制剂。Sandler等[12]开展的一项纳入878例ⅢB/Ⅳ期或复发的非鳞NSCLC患者的大样本Ⅲ期随机对照临床研究表明，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗组的OS、PFS分别为12.3、6.2个月，有效率为35%，单纯化疗组分别为10.3、4.5个月及15%，联合组的OS、PFS和有效率较单纯化疗组均显著获益。基于此项研究，美国食品药品管理局(FDA)批准紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗方案用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗。2015年，Zhou等[13]开展了首个针对中国NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，证实紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗的中位PFS、OS分别为9.2、24.3个月，较单纯化疗的6.5、17.1个月显著延长，证实贝伐珠单抗联合化疗可以使中国NSCLC患者获益。基于此项试验，CFDA于2015年7月批准贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的治疗。

雷莫芦单抗是完全人源化的VEGF受体抗体，能阻断VEGF配体的相互作用，抑制受体激活，阻断肿瘤血管供应。Garon等[14]开展的一项纳入1 253例晚期NSCLC患者的随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究表明，多西他赛联合雷莫芦单抗的OS、PFS分别为10.5、4.5个月，较单纯化疗的9.1、3.0个月显著延长。但大规模的针对中国NSCLC患者的研究还需进一步开展。

恩度是一种内源性糖蛋白，能特异性作用于新生血管的内皮细胞，抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或萎缩[15]。王金万等[16]开展的一项纳入493例ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验表明，恩度联合长春瑞滨+顺铂使患者总有效率、总临床受益率、中位无病情进展时间由单纯化疗组的19.5%、64.0%、3.6个月增加至35.4%、73.3%、6.3个月，且联合组与单纯化疗组的血液学及非血液学毒性、中重度不良反应的发生率比较均无统计学差异。随后开展的Ⅳ期临床试验重现并验证了恩度Ⅲ期临床研究的结果[17]。但恩度存在给药时间长、缺乏维持治疗数据等缺点，有待进一步研发长效恩度以及开展大规模随机对照试验。

3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

受体酪氨酸激酶(RTK)是一种跨膜蛋白，在细胞生长调节中起重要作用。RTK突变和过度表达可以启动与肿瘤进展过程有关的下游细胞内信号连锁反应。其代表药物有舒尼替尼、凡德他尼、尼达尼布。Robert等[18]研究显示，舒尼替尼联合多西他赛治疗进展期实体肿瘤可显示出一定的抗肿瘤效果。Reck等[19]证实，舒尼替尼联合吉西他滨+顺铂能改善NSCLC患者的缓解率，而且不良反应大多为1～2级，大部分患者能较好耐受。

凡德他尼是近年研发的一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。de Boer等[20]开展的一项纳入534例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机对照试验表明，凡德他尼联合培美曲赛可以使患者的客观缓解率由单纯化疗的7.9%增加至19.1%(P<0.01)，但OS、PFS未见明显获益。而Herbst等[21]开展的纳入1 391例晚期NSCLC患者的大型Ⅲ期随机对照试验证实，凡德他尼联合多西他赛较单纯化疗可使患者PFS由3.2个月延长至4.0个月，客观缓解率由10%增加至17%(P<0.01)，患者明显获益。但OS数据还不成熟，有待进一步验证。

尼达尼布能抑制多种PTK和非受体酪氨酸激酶。Hanna等[22]报道，培美曲赛联合尼达尼布可以使非鳞NSCLC患者的PFS由安慰剂+培美曲赛的3.6个月延长至4.4个月(P<0.01)。Reck等[23]证实，多西他赛联合尼达尼布可以使NSCLC患者PFS、OS明显获益。

4 免疫靶向药物

免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，肿瘤细胞可以利用免疫检查点抑制T细胞活性，从而逃避免疫系统的杀伤[24]。免疫靶向药物能够通过阻断免疫检查点，活化T细胞，起到抗肿瘤作用。其代表药物为程序性死亡因子-1(PD-1)抑制剂(纳武单抗)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂(伊匹单抗)。Antonia等[25]研究表明，纳武单抗联合含铂两药化疗组较单纯化疗组使患者总缓解率由33%提高至47%。同样，一些大型临床试验也证实了伊匹单抗联合化疗可以使患者PFS获益。但由于化疗药物的免疫调节作用与化疗药物的种类、剂量、给药方式及患者接受免疫治疗的时间有关，针对不同肿瘤患者免疫治疗与化疗的最佳组合仍需深入研究。

5 展望

靶向药物联合化疗为晚期NSCLC患者提供了一个新的治疗思路，贝伐珠单抗、恩度、纳武单抗联合化疗在前期临床试验中均表现出较好的前景。但对于靶向药物联合化疗的方式、时间、剂量、相关组合以及临床预测标志物等一系列问题都需要进一步研究，相信未来靶向药物联合化疗可以成为延长患者生存期、改善患者生活质量的一种治疗方式。

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刘黎明(E-mail: bbmcllm@126.com)

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R734.2

A

1002-266X(2017)06-0104-03

2016-08-09)