10天伴同、序贯及含铋剂四联疗法初次治疗幽门螺杆菌感染慢性胃炎疗效分析

陈雪彬 李志婷

华北理工大学,①附属医院消化内科 河北唐山 063000

10天伴同、序贯及含铋剂四联疗法初次治疗幽门螺杆菌感染慢性胃炎疗效分析

陈雪彬 李志婷①

华北理工大学,①附属医院消化内科 河北唐山 063000

①目的 对幽门螺杆菌 (Hp) 感染慢性胃炎患者进行 10 天伴同、序贯及含铋剂四联疗法治疗，比较根除率、症状缓解情况及不良反应，为临床医师选择根除方案提供借鉴。②方法 将符合研究条件的病例随机纳入A、 B、 C 组。A组53例，给予铋剂四联疗法，B组50例，给予序贯疗法，C组47例，给予伴同疗法。三组病例均于停药 4 周后复查14C 尿素呼气试验，比较根除率、症状缓解情况及不良反应发生率。③结果 三组 Hp 根除率差异无统计学意义(意向性分析：A组 69.8%，B组 70.0%，C组80.9%，P=0.372； 符合方案集分析：A组 78.7%，B组 74.5%，C组 86.4%，P=0.362)。 三组治疗前后症状缓解情况差异有统计学意义 (P<0.01)， 而三组间相比症状缓解情况差异无统计学意义 (P=0.999)。不良反应发生率A组15.1%，B组14.0%，C组21.3%，三组比较差异无统计学意义(P=0.586)。④结论 10天伴同疗法、序贯疗法及含铋剂四联疗法在初次治疗Hp感染慢性胃炎疗效无明显差异。

幽门螺杆菌 慢性胃炎 四联疗法

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是慢性胃炎的主要致病因素[1]。Hp感染慢性胃炎经过Correa通路[2]，最终可发展为胃癌，因此有效根除Hp显得格外重要。传统三联疗法因细菌耐药率上升，根除率明显降低，已低于80%。为了提高初次治疗根除率，各国学者又设计了新的治疗方案，包括10天疗程的含铋剂四联疗法、序贯疗法及伴同疗法。通过延长疗程及增加联合用药种类，使Hp根除率有所提高，但是上述治疗方案的根除率是否有差别尚无定论。本研究旨在比较10天伴同、序贯及含铋剂四联疗法对初次治疗Hp感染慢性胃炎的疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 对2016年3～9月我院消化内科门诊就诊的Hp感染慢性胃炎患者，根据临床需要行胃镜检查及14C尿素呼气试验，共纳入150例。均按预先经过随机数字表生成的顺序进入各治疗组。其中含铋剂治疗组(A组)53例，序贯治疗组(B组)50例，伴同治疗组(C组)47例。三组患者一般情况比较差异无统计学意义，具有可比性，见表1。慢性胃炎诊断标准：①慢性非萎缩性胃炎内镜下可见黏膜红斑、黏膜出血点或斑块、黏膜粗糙伴或不伴水肿、充血、渗出等基本表现；②慢性萎缩性胃炎内镜下可见黏膜红白相间，以白相为主，皱襞变平甚至消失，部分黏膜血管显露，可伴有黏膜颗粒或结节状等表现。14C尿素呼气试验诊断标准：DPM≥100dpm/mmoL为阳性，表示有Hp感染；DPM<100dpm/mmoL为阴性，表示无Hp感染。纳入标准：①胃镜检查确诊为慢性胃炎且14C尿素呼气试验诊断为Hp感染；②未接受过Hp根除治疗；③年龄18～70岁[3]。排除标准：①曾进行过根除治疗；②入组前4周内服用可能影响研究结果的药物如质子泵抑制剂(PPI)、H2受体阻滞剂、铋剂和抗生素等；③消化性溃疡及消化道恶性肿瘤患者；④严重心肺肾脏、血液或内分泌系统疾病患者；⑤对本研究中所用药物过敏患者。

表1 三组患者一般资料比较±s)

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 A组：雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20mg)+枸橼酸铋钾胶囊(0.6g)+阿莫西林胶囊(1g)+克拉霉素分散片(0.5g)，口服，2次/d，疗程10天。B组：前5天口服雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20mg)+阿莫西林胶囊(1g)；后5天口服雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20mg)+克拉霉素分散片(0.5g)+左氧氟沙星胶囊(0.2g)，2次/d，疗程10天。C组：雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20mg)+阿莫西林胶囊(1g)+克拉霉素分散片(0.5g)+左氧氟沙星胶囊(0.2g)，口服，2次/d，疗程10天。雷贝拉唑钠肠溶胶囊、枸橼酸铋钾胶囊餐前30分钟口服，阿莫西林胶囊、克拉霉素分散片、左氧氟沙星胶囊餐后即服。 停药4周后复查14C尿素呼气试验，阴性表示根除成功[4]。三组患者治疗结束、停药4周时分别进行随访，对其临床症状进行评分，同时记录治疗过程中的不良反应。

1.2.2 观察指标 ①使用意向性(intention-to-treat,ITT)分析和符合方案集(per-protocol,PP)分析对三种方案的Hp根除效果进行评估。ITT分析包括所有研究对象，未复查者及失访者视为根除失败。Hp根除率(ITT分析)=根除成功人数/所有研究对象×100%。PP分析只包括符合本研究要求的病例，未复查者、失访者及服用<80%治疗药物者均被排除。Hp根除率(PP分析)=根除成功人数/符合研究要求人数×100%。②临床症状缓解情况：使用时间主效应与组间主效应进行方差分析。时间主效应指在治疗方案相同时治疗前后临床症状评分是否有差别；组间主效应指相同时间点三组临床症状评分是否有差别。③不良反应以不良反应发生率表示，不良反应发生率=各组不良反应发生人数/各组总人数×100%。

2 结果

治疗结束、停药4周时分别进行随访，对三组患者临床症状进行评分，同时记录治疗过程中不良反应情况。

2.1 Hp根除率比较 本组资料中A组6例未复查，B组、C组各3例，为失访病例。三组病例进行ITT分析和PP分析。ITT分析结果A组根除率为69.8%，B组为70.0%，C组为80.9%，差异无统计学意义(P=0.372)。PP分析结果A组根除率为78.7%，B组为74.5%，C组为86.4%，差异无统计学意义(P=0.362),见表2、表3。

2.2 症状缓解情况 对三组患者在治疗前、治疗结束时、停药4周时分别进行随访，给予临床症状评分并分析症状缓解情况。经检验本资料不满足球形检验假设(P=0.000)，需应用校正后的重复测量资料方差分析对本资料进行分析。表5中时间主效应(P=0.000)说明三组治疗前后临床症状有统计学差异；而组间主效应(P=0.999)，说明三组之间在同一时间点上临床症状评分差异无统计学意义；时间组间主效应P=0.551，说明时间与组间交互作用无统计学意义，见表4、5。

2.3 不良反应 A组在用药过程中出现腹泻2例，便秘2例，腹痛1例，恶心2例，口腔异味1例；B组：腹泻1例，恶心3例，腹胀2例，口腔异味1例；C组：腹泻3例，腹痛1例，恶心3例，头晕1例，口腔异味2例。上述不良反应均较轻微，且停药4周后随访时已消失。见表6，三组不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.586)。

表2 三组 ITT分析Hp根除率比较[例(%)]

表3 三组复查PP分析Hp根除率比较[例(%)]

表4 三组治疗前后临床症状评分±s，分)

注：三组治疗前后比较，P<0.01;三组间治疗后比较，P>0.05

表5 三组治疗前后临床症状评分方差分析

表6 三组不良反应发生率的比较[例(%)]

3 讨论

Hp为革兰阴性细菌,是引起慢性胃炎的主要病因，目前临床常用于根除的抗生素有阿莫西林、四环素、呋喃唑酮、克拉霉素、左氧氟沙星、硝基咪唑类等。各地根据当地可获得药物种类及耐药情况选择不同的治疗方案。目前临床常用的治疗方案为含铋剂四联方案。铋剂具有保护胃粘膜和杀灭Hp作用，单独应用根除率仅为20%，因此需与其他药物联合应用。PPI具有很强的抑制胃酸分泌作用，可提高胃内pH值，为其他药物发挥作用提供有利条件。一些临床研究显示,含铋剂四联疗法有较高根除率[5,6]；也有研究显示,此方案根除率较低[7]。本研究应用10天含铋剂四联治疗方案，Hp根除率仅为69.8%(ITT分析)、78.7%(PP分析)，并没有达到满意效果，可能与当地为克拉霉素高耐药地区有关。序贯疗法首先由意大利一个研究小组提出，但是因其用药方法相对复杂，治疗过程中容易出现用药错误，且应用抗生素种类较多，一旦首次根除治疗失败，对之后的治疗造成不小的困难，因此国内外并不太重视这种疗法。随着近年常规治疗手段的疗效逐渐下降，序贯疗法亦受到重视。单用阿莫西林Hp根除率仅为50%，但可减少胃内细菌载量，为后期其他抗生素发挥杀菌作用提供有利条件。多项研究显示,10天序贯疗法可使根除Hp的成功率达到85%～90%[8,9]；一些临床研究却给出相反结论[10,11]。本研究序贯治疗组根除率为70%(ITT分析)、74.5%(PP分析)，根除率并不高，加之用药相对复杂，与铋剂四联疗法相比并无优势。10天序贯疗法根除率不理想可能与本地区克拉霉素、左氧氟沙星大量应用从而导致较高的菌株耐药率有关。在我国克拉霉素、左氧氟沙星耐药率超过20%，属于高耐药区。疗程较短可能也是原因之一，将序贯疗法疗程延长至14天可能提高根除率。伴同疗法是同时给予三种抗生素+PPI，首先由日本和德国的两个研究小组于1998年用于临床。国外的多项研究[12]显示伴同疗法有较高的根除率。我国学者[13]进行的一项多中心随机对照试验表明伴同疗法与序贯疗法根除率及不良反应发生率差异均无统计学意义。最近一项荟萃分析[14]显示伴同疗法与序贯疗法在有效性和安全性上无差异。本研究结果亦表明伴同疗法较其他两种方案相比，其根除率虽然较高，超过80%，但差异无统计学意义，可能与样本量较小、细菌耐药率较高及疗程较短有关。目前我国伴同疗法根除Hp研究资料较少，其根除率如何仍需要多中心大样本随机对照试验提供证据。

本研究通过对病例进行临床症状评分以了解三种治疗方案在临床症状缓解方面是否存在差异。统计结果表明三组之间症状缓解情况无明显差异，而每组方案在治疗前后的评分有差异，可以认为对于存在临床症状的病例应用10天伴同疗法、序贯疗法及含铋剂四联疗法均能缓解症状，并且停药4周后症状亦维持缓解。雷贝拉唑为PPI，具有很强的抑制胃酸作用，枸橼酸铋钾又具有胃黏膜保护作用，再加之抗生素的杀菌作用祛除致病因素，从而使胃部炎症减轻或消退，临床症状因此获得缓解。

治疗过程中因药物用量较大，药物种类多，且联合应用多种抗生素，因而出现了一些不良反应。研究表明三组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，主要为腹泻、便秘、腹痛、恶心、口腔异味等常见不良反应症状。但上述不良反应表现轻微，不影响继续服药，且停药后不良反应即消失，说明本研究三种方案安全性尚可。

综上所述，10天伴同疗法、序贯疗法及含铋剂四联疗法初次治疗Hp感染慢性胃炎疗效无明显差异，Hp根除率无差别，均可缓解临床症状，不良反应发生率相当，但序贯疗法、伴同疗法应用抗生素种类多，一旦根除治疗失败，为再次治疗抗生素的选择带来困难，因此推荐10天含铋剂四联疗法作为首选方案。

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(2016-10-30 收稿)(张爱国 编辑)

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Curative effect analysis of 10-day concomitant,sequential and bismuth-based quadruple therapy on chronic gastritis of Helicobacter pylori infection

CHENXuebin,LIZhiting

(NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective For diagnosis of helicobacter pylori infection in patients with chronic gastritis 10-day concomitant,sequential and bismuth-based quadruple therapy,compare the eradication rate,symptoms,adverse reactions,and serve as a reference for clinicians to choose eradication program.Methods Take cases who met the requirements for the study into A,B,C groups randomly.Group A 53 people,group B 50 people,group C 47 people.Group A:bismuth-based quadruple therapy.Group B:sequential therapy.Group C:concomitant therapy.The cases of the 3 groups reviewed 14C-UBT after discontinuation drugs for 4 weeks.Compared the eradication rate,symptoms and the incidence of adverse reactions.Results The eradication rate of the 3 groups had no statistical difference(ITT analysis:group A 69.8%,group B 70.0%,group C 80.9%,P=0.372;PP analysis:group A 78.7%,group B 74.5%,group C 86.4%,P=0.362).The remission of symptoms before and after treatment with three groups was statistically significant(P<0.01),while there was no statistical difference among three groups(P=0.999).Incidence of adverse reactions:group A 15.1%,group B 14.0%,group C 21.3%.There was no statistical difference(P=0.586).Conclusion 10-day concomitant,sequential and bismuth-based quadruple therapy have no difference in primary treatment on chronic gastritis with Hp infection.

Helicobacter pylori.Chronic gastritis.Quadruple therapy

陈雪彬(1988-),男，硕士研究生。研究方向：消化系统疾病。

李志婷。

R 573.1

A

2095-2694(2017)02-098-5