2013年系统性硬化症分类标准及应用

杨雪+邹和建

摘 要 系统性硬化症是一种临床上常见的自身免疫性疾病，发病机制复杂、临床表现多样，且疾病晚期致残、致死率高。因此，早期诊断、早期治疗非常重要。随着对系统性硬化症认识的不断深入，其分类标准也不断更新和完善，并在临床中得到验证及应用，为疾病的尽早分类及介入治疗提供了依据。

关键词 系统性硬化症 分类标准 临床应用

中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）S1-0009-03

Classification criteria and application of systemic sclerosis in 2013*

YANG Xue1，2**， ZOU Hejian1，2***

（1. Division of Rheumatology and Immunology， Huashan Hospital， Fudan University； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Systemic sclerosis is a common autoimmune disease， its pathogenesis is complex， the clinical manifestations are diverse and the high morbidity and mortality will occur if it is in late stage. Therefore， the early diagnosis and treatment of this disease is particularly important. Systemic sclerosis classification criteria are constantly updated and improved with the increasing awareness of the disease， and has been verified and applied in clinical practice， which can provide the basis for early classification of this disease and its early intervention therapy.

KEY WORDS systemic sclerosis； classification criteria； clinical application

系统性硬化症（systemic sclerosis， SSc）是一种具有多样临床表现的自身免疫性疾病，主要病理学特征包括小血管病变、自身抗体产生和成纤维细胞功能失调导致的细胞外基质大量沉积[1]，临床上主要表现为皮肤和内脏器官的纤维化改变，致残、致死率高，因此早期诊断及治疗对患者的预后具有重要意义。

1 SSc的分类标准

疾病分类标准的更新和完善是我们更好地研究疾病的前提条件。1980年美国风湿病学学会（American College of Rheumatology， ACR）首次提出了SSc的分类标准[2]，在保证临床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用。但其制定时主要依据病程较长的SSc患者，而早期SSc患者和约20%的局限性SSc患者未被纳入分类标准和临床研究中，因此存在一定的不足。

随着对SSc的进一步研究，SSc相关的自身抗体和特征性的甲皱毛细血管变化与SSc的相关性逐渐被认识且越来越受到重视。1988年LeRoy等[3]提出了新的SSc分类标准，将自身抗体和毛细血管镜检查结果包含在内，以突出两种主要的SSc亚类间的区别。2001年，LeRoy等[4]又修订了SSc的分类标准，使之能更好地涵盖早期SSc患者，提高了分类标准的敏感性[5]。

2013年，ACR和欧洲抗风湿病联盟共同制定了新的SSc分类标准[6]，有望被广泛应用于SSc的临床、科研和治疗药物研究，其目的是：①涵盖更大范围的SSc、包括早期SSc；②包含血管、免疫和纤维化的指标；③在临床实践中简易、可行；④临床上可据此进行诊断。2013年分类标准的敏感性和特异性均提高了。

2 2013年分类标准及分值说明

2013年分类标准包括：①1个充分条件，即双手手指皮肤增厚并延伸至邻近的掌指关节近端。满足此充分条件即可分类为SSc。②2个排他性标准，即不适用于无明显手指皮肤增厚或临床表现能被SSc样疾病（如肾硬化性纤维化、硬斑病、嗜酸性粒细胞筋膜炎和移植物抗宿主反应等）解释的患者。对不满足上述充分条件及2个排他性标准的患者，通过7个指标（表1）的总分值进行分类。但须说明的是，当1个指标中包含≥2个子指标时，此指标的分值只按其中分值较高的子指标分值计。总分值最高为19分，≥9分就可分类为SSc。

2013年分类标准还对上述指标进行了详细的定义，具体如下——①皮肤硬化：非损害和创伤后瘢痕形成导致的皮肤增厚或硬化；②手指肿胀：弥漫性的手指软组织非凹陷性地增加，并延伸超出正常关节囊范围；③指尖溃疡或凹陷性瘢痕：除创伤导致的指间关节近端或远端的溃疡或瘢痕外，还需排除创伤或外界因素导致的指尖凹陷；④毛细血管扩张：毛细血管的扩张多呈环状，形状规则，常出现在手上、嘴唇和口腔内，可表现为大片状的毛细血管扩张；⑤SSc相关的异常甲皱毛细血管表现：伴或不伴甲皱毛细血管周围出血、毛细血管扩张和（或）毛细血管缺失；⑥肺动脉高压：经右心导管插入术明确诊断的肺动脉高压；⑦间质性肺病：经高分辨率CT或胸部X线摄片检查明确诊断的肺纤维化，其在双肺基底部最为明显；⑧雷諾现象：手指和脚趾苍白、发绀，也可表现为在受寒或情绪激动时反应性充血；⑨SSc相关的自身抗体：出现抗着丝点、抗Scl-70和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体。

3 2013年分类标准与既往分类标准的异同

2013年分类标准结合了SSc典型的病理学特点和临床表现，主要从皮肤和内脏器官纤维化、血管病变和自身抗体三方面对疾病进行早期及精准分类，较1980年和2001年分类标准更完善，在内容上涵盖了1980年分类标准中的4个典型表现（近端掌指关节皮肤硬化、指端硬化、指端凹陷瘢痕和双肺基底部纤维化）和2001年分类标准中的雷诺现象、自身抗体、甲皱毛细血管病变和皮肤纤维化。2013年分类标准还通过不同的权重分值细化和突出了不同的手指皮肤表现、指尖病变、肺病变、甲皱毛细血管病变和自身抗体在SSc分类中的价值。值得关注的是，一些SSc的特殊临床表现如钙质沉着、手指屈曲挛缩、肌腱和法氏囊摩擦、肾危象、食管扩张和吞咽困难等因发生率低而未被纳入分类标准[7]，但它们仍是临床上SSc分类的重要参考指标。

比较不同分类标准的敏感度和特异性，在分类明确的推导样本中，2013年分类标准的敏感度达到0.95，而1980年分类标准为0.80，2001年分类标准为0.76；特异性达到0.93，而1980年分类标准为0.77，2001年分类标准为0.69[6]。须指出的是，在病程≤3年的早期SSc的验证样本中，2013年分类标准的敏感度达到0.91（1980年分类标准为0.75，2001年分类标准为0.80）、特异性达到0.90（1980年分类标准为0.72，2001年分类标准为0.76）[6]，提示2013年分类标准对早期SSc具有更高的敏感度和特异性，对早期SSc的分类具有重要价值。

4 2013年分类标准的应用

随着2013年分类标准的提出，已有越来越多的研究者采用此标准对SSc进行分类及验证。一项中国研究招募了143例SSc患者和87例其他结缔组织病患者，143例SSc患者中有41例（28.7%）为SSc患者，102例（71.3%）为局限性硬皮病患者。分别用1980年和2013年分类标准进行对比分析，发现在143例SSC患者和87例其他结缔组织病患者中，满足1980年分类标准的分别有104例和2例，而满足2013年分类标准的分别有143例和6例。两分类标准的特异性无明显差异（分别为97.7%和93.1%， P=0.278），但2013年分类标准的敏感度高于1980年分类标准（分别为94.4%和72.7%， P<0.001）。尤其是在SSc的一些亚组（如局限性硬皮病、存在甲皱毛细血管异常和存在雷诺现象等不同分组）中，2013年分类标准的敏感度更是远远高于1980年分类标准，提示在中国的SSc患者中，2013年分类标准较1980年分类标准有相似的特异性和更高的敏感度，特别是在有轻度皮肤增厚或突出的微血管病患者中[8]。2016年，日本的研究者也在轻度和早期SSc患者中验证了2013年分类标准。在120例可疑SSc、但不符合1980年分类标准的患者中，有16例被临床诊断为原发性雷诺病，其中没有1例符合2013年分类标准；余下104例患者中有94例符合2013年分类标准，其中58例有指端硬化（62%）、62例有手指肿胀（66%）、89例有甲皱毛细血管异常（95%）、93例有雷诺现象（99%）、85例存在SSc相关的自身抗体（90%）[9]，提示2013年分类标准有利于轻度和早期SSc患者的分类，有助于尽早进行治疗干预。

在197例土耳其SSc患者中的研究显示，局限性硬皮病患者占68%、SSc患者占30.5%，2013年分类标准在局限性硬皮病中的敏感度明显优于1980年分类标准（分别为94.8%和82.8%， P=0.003），在病程≤3年的患者中的敏感度也明显优于1980年分类标准（分别为92.7%和78.1%， P=0.006），提示2013年分類标准在土耳其患者中的敏感度更好[10]。来自加拿大硬皮病研究小组的研究显示，在724例SSc患者中，2013年分类标准的敏感度为98.3%，而1980年分类标准的敏感度为88.3%。去除分类标准中的雷诺现象和指端硬化后的敏感度分别下降至77%和79%，去除指端硬化和手指肿胀后的敏感度则均下降至62%，提示2013年分类标准的敏感度明显增加主要体现在局限性硬皮病患者中，特别是在那些没有掌指关节近端皮肤受累的患者中[11]。此外，该研究认为，雷诺现象和手指肿胀的纳入是2013年分类标准敏感度提高的主要原因。上述各研究结果显示，在不同种族的患者人群中，2013年分类标准的敏感度和特异性均较1980年分类标准明显提高，尤其是在局限性硬皮病以及早期和轻度SSc患者的分类和敏感度方面有明显的优势，而纳入雷诺现象、指端硬化和手指肿胀是敏感度提高的主要原因。目前，2013年分类标准已广泛应用于SSc的临床和科研工作。

参考文献

[1] Wollheim FA. Classification of systemic sclerosis. Visions and reality [J]. Rheumatology （Oxford）， 2005， 44（10）： 1212-1216.

[2] Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis （scleroderma）. Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee [J]. Arthritis Rheum， 1980， 23（5）： 581-590.

[3] LeRoy EC， Black C， Fleischmajer R， et al. Scleroderma （systemic sclerosis）： classification， subsets and pathogenesis [J]. J Rheumatol， 1988， 15（2）： 202-205.

[4] LeRoy EC， Medsger TA Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis [J]. J Rheumatol， 2001， 28（7）： 1573-1576.

[5] Hudson M， Taillefer S， Steele R， et al. Improving the sensitivity of the American College of Rheumatology classification criteria for systemic sclerosis[J]. Clin Exp Rheumatol， 2007， 25（5）： 754-757.

[6] van den Hoogen F， Khanna D， Fransen J， et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis： an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative [J]. Arthritis Rheum， 2013， 65（11）： 2737-2747.

[7] Johnson SR， Fransen J， Khanna D， et al. Validation of potential classification criteria for systemic sclerosis [J]. Arthritis Care Res （Hoboken）， 2012， 64（3）： 358-367.

[8] Xu D， Hou Y， Zheng Y， et al. The 2013 American College of Rheumatology/ European League against Rheumatism classification criteria for systemic sclerosis could classify systemic sclerosis patients at earlier etage： data from a Chinese EUSTAR center [J/OL]. PLoS One， 2016， 11（11）： e0166629 [2017-01-17]. http：//journals.plos.org/plosone/article/file？id=10.1371/journal. pone.0166629&type=printable.

[9] Ikawa Y， Hamaguchi Y， Mugii N， et al. Classification of Japanese patients with mild/early systemic sclerosis （SSc） by the 2013 ACR/EULAR classification criteria for SSc [J/OL]. Mod Rheumatol， 2016 Nov 14： 1-4 [2017-01-17]. doi：1 0.1080/14397595.2016.1250332.

[10] Pamuk ON， Balci MA， Onat AM， et al. Performance of the new American College of Rheumatology classification criteria in Turkish systemic sclerosis patients： a multicenter study [J]. Clin Rheumatol， 2016， 35（2）： 357-361.

[11] Alhajeri H， Hudson M， Fritzler M， et al. 2013 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism classification criteria for systemic sclerosis outperform the 1980 criteria： data from the Canadian Scleroderma Research Group [J]. Arthritis Care Res （Hoboken）， 2015， 67（4）： 582-587.