系统性硬化症血管病变治疗进展

姜智星+梁敏锐+薛愉+郑舒聪+宣丹旦+杨雪+于一云+朱小霞+吴文育+邹和建

摘 要 系统性硬化症（Systemic sclerosis，SSc）是一种累及皮肤及多脏器的自身免疫性疾病，血管病变在SSc发病中起重要作用。本文综述了系统性硬化症血管病变诊治进展。

关键词 系统性硬化症 血管病变 治疗

中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）S1-0055-04

Progress in the treatment of vasculopathy of systemic sclerosis*

JIANG Zhixing1，2**， LIANG Minrui1，2， XUE Yu1，2， ZHENG Shucong1，2， XUAN Dandan1，2， YANG Xue1，2， YU Yiyun1，2， ZHU Xiaoxia1，2， WU

Wenyu2，3， ZOU Hejian1，2***

（1. Division of Rheumatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China； 3. Department of Dermatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Systemic sclerosis （SSc） is an autoimmune disease with skin and multiple organs involved. Vascular damage plays an important role in the progression of SSc. This article reviews the strategies of treating vasculopathy of SSc.

KEY WORDS systemic sclerosis （SSc）； vasculopathy； treatment

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种皮肤和多脏器受累的系统性自身免疫性疾病，病因不明，目前认为SSc病变基础为微血管损伤、固有免疫及适应性免疫失调和多器官广泛纤维化。血管炎症性改变及重塑为SSc病程早期改变，可累及皮肤、肺部、心脏、肾脏等器官[1-2]。SSc血管病变临床表现为雷诺现象（raynauds phenomenon，RP）、指端溃疡（digital ulcers，DUs）、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）、心脏病变和硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis，SRC）。近年来，SSc血管病变研究进展迅速，本文旨在阐述血管病变的病理基础及发病机制，重点综述SSc相关的雷诺现象、指端溃疡及肺动脉高压的治疗进展。

1 SSc血管病变的病理基础

血管内皮细胞损伤及活化在SSc早期病程中起到重要作用[3]。SSc血管病变的病理基础为小、中型动脉内膜增生，中层增厚，内腔阻塞，外周血管炎症以及微血栓形成[4]。SSc也可累及毛细血管，甲襞毛细血管镜检查发现，毛细血管在病程早期扩张，后期逐渐消失，血管内层增生，细胞外基质成分累积，与小型血管病变类似[5]。

血管痉挛、管腔狭窄可引起雷诺现象和指端溃疡的发生。肺动脉高压通常源于肺毛细血管阻塞，累及肺末梢动脉时导致肺动脉微循环受损。SSc心脏受累病变过程复杂，呈多样化改变，血管病变为主要病理基础，导致点状及片状心肌缺血，纤维化形成，最终发生收缩性或舒张性心力衰竭。SRC表现为恶性高血压及快速进行性肾衰竭，组织学改变表现为洋葱皮样改变，纤维化内膜硬化[6]。

2 SSc血管病变的发病机制

SSc外周血中的炎症因子（如IL-6）可促进中性粒细胞诱导内皮细胞活化及凋亡，提示炎症细胞可直接导致内皮损伤[7]。而血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion protein，VCAM）-1，细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1及E-选择素在已活化的内皮细胞中表达增高，加速炎症细胞黏附。内皮细胞也可分泌内皮素（endothelin，ET）-1、结缔组织生长因子（connective tissue growth factors，CTGF，又名CCN2）和其他促纤维化因子，刺激血管平滑肌细胞增生，细胞外基质增多[1]。

影响血管生成的细胞因子、生长因子的表达异常亦可造成血管病变。比如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）165b是一种VEGF异构体，其表达增多可阻碍血管形成，使得内皮细胞随之发生程序性死亡[8]。脑信号蛋白家族Ⅲ与其受体丛状蛋白（plexin）-D1和神经纤毛蛋白（neuropilin）-1相互作用导致相关信号通路活化[9-10]，引起血管新生及血管形成障碍，造成血管重塑过程受阻。

3 SSc血管病变治疗靶点进展

3.1 钙离子通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）

CCBs類药物可改善SSc患者雷诺现象的血管扩张受限。硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等CCBs类药物可作用于血管平滑肌上钙离子通道，从而扩张血管。临床上，硝苯地平是治疗雷诺现象的首选药物，短效和长效硝苯地平都能降低30%血管痉挛事件的发生[11]。一项随机双盲实验中，296例患者以安慰剂为对照组，证实CCBs能有效改善雷诺现象症状，发病率可降低73%[12]。然而，部分患者服用CCBs类药物后可出现头痛，下肢水肿，食管括约肌功能异常[13]。

3.2 磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase type 5，PDE-5）抑制剂

PDE-5类代表药物为西地那非和他达那非，通常用于治疗雷诺现象和指端溃疡。西地那非可选择性抑制PDE-5的环磷酸鸟苷，对血管扩张剂耐受的患者在服用西地那非后，毛细血管血流明显增加。一项双盲随机对照研究显示，PDE-5抑制剂能显著降低雷诺现象评分（Raynauds condition score，RCS），降低缺血损伤及雷诺现象持续时间[14]。PDE-5还能改善指端溃疡的疼痛。在一项单中心的临床观察中，19例指端溃疡患者服用西地那非6个月后，指端溃疡疼痛及症状明显减轻，然而西地那非无法预防指端溃疡的发生[15]。

在皮肤成纤维细胞中，环磷酸鸟苷的胞内水平随西地那剂量递增而上调，并呈剂量依赖性，通过下调转化生长因子（transforming growth factor， TGF）-β有效降低促纤维化因子的表达，也可通过非经典TGF-β信号通路发挥作用，由此提示西地那非在治疗SSc纤维化中也可起到一定作用[16]。

3.3 内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）

内皮细胞在调节血管舒缩中起到重要作用，内皮细胞损伤后可造成一氧化氮（nitric oxide， NO）生成减少，血管紧张性痉挛。此外，内皮细胞通过产生ET-1促进血管收缩。ET-1有ETA和ETB两种受体。ETA分布于血管平滑肌细胞和成纤维细胞，ETB却主要分布于内皮细胞，部分分布于血管平滑肌细胞、成纤维细胞和巨噬细胞上。ET-1可作用于血管平滑肌的ETA和ETB，受体，促进血管收缩[17]。

临床上，波生坦、安立生坦和马西替坦通常用于治疗雷诺现象、指端溃疡和肺动脉高压。国内一项纳入133例肺动脉高压患者的开放标签前瞻性临床试验中，患者每天服用安立生坦（5 mg/d）12周，经剂量调整继续服用12周后，患者活动耐受基线水平显著改善。患者体内N端前体脑钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP）水平在12周（？861.4 ng/L）、24周（？806 ng/L）明显下降，提示安立生坦可显著改善中国人群肺动脉高压[18]。波生坦可有效预防指端溃疡的发生，一项随机对照试验证实，预防性服用波生坦的SSc患者中约32%减少急性期指端溃疡发作，对于急性期指端溃疡的患者，波生坦能减少患者指端溃疡持续时间，减少新发生的指端溃疡[19]。在体外实验中，波生坦和马西替坦均可阻止内皮细胞向间质细胞转化，预防纤维化的发生[20]。

3.4 前列腺素类

内皮细胞释放的前列腺素可与血小板G蛋白耦联受体结合，活化环磷酸腺苷，并抑制血小板及肌球蛋白轻链激酶活化，通过释放蛋白激酶A使血管平滑肌松弛，舒张血管。依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔都是前列腺素类似物，可通过增加血流治疗SSc血管病变[2]。一项双盲实验中，曲前列尼尔和安慰剂分别用离子导入疗法治疗指端溃疡，随后患处预冷8 ℃、30 min后曲前列尼尔较对照组明显改善患者指端血液流动能力。此项研究结果尚需大量临床试验进一步证实[21]。依前列醇证实在治疗结缔组织病伴肺动脉高压患者中有效，服药6个月后，患者平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）、心指数（cardiac index，CI）、肺血管紧张度和肺功能有明显改善，显著提高患者生存率[22]。前列腺素类药物副作用包括头痛、恶心、面部潮红、下颌骨疼痛[23]。

3.5 其他

利奥西呱可促进NO-水溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合物生成，使sGC对内源性NO敏感，催化环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）生成。还可以直接刺激sGC的合成，催化生成cGMP。cGMP生成后可作为第二信使，广泛活化下游靶基因，如依赖cGMP的离子通道、蛋白激酶和PDEs。cGMP参与调节多种生理过程，包括细胞生长和增殖、血管重塑、免疫反应和神经传导。在一项大型随机对照试验中，证实利奥西呱可有效治疗SSc相关性肺动脉高压[24]。

他汀类药物能改善内皮细胞功能，降低血栓形成风险，发挥抗炎及调节免疫作用。在体外实验中，他汀类药物可下调IL-6和胶原基因的转录和翻译，在动物模型中，他汀类药物可减少纤维生成和肌成纤维细胞转化，并改善微血管环境。临床试验结果发现，他汀类药物也可有效改善雷诺现象，指端溃疡的症状[25]。

4 诊治进展

4.1 雷诺现象

雷诺现象在SSc患者中发生率很高，表现为皮肤苍白、青紫而后潮红，多有寒冷、情绪波动或其他诱发因素，是由于末梢小动脉痉挛、管腔狭窄引起的一种血管疾病。治疗目的是减少雷诺现象发生率，改善雷诺现象症状。所有患者应注意保暖，避免情绪波动、吸烟等诱发因素。当病情影响患者生活时，可采用药物干预严重和反复发作的雷诺现象。CCBs类和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂是目前一线用药。静脉注射前列腺素类药物可减少雷诺现象发生的次数，并缓解症状，作为二线用药可显著改善患者生活质量，用于治疗有发生大面积软组织损伤和有截肢风险的严重指端缺血和皮肤溃疡患者。PDE-5抑制剂如西地那非也能改善雷诺现象，减少溃疡的发生。对于因血管结构损伤造成的缺血缺氧继发雷诺现象的患者，应以低剂量阿司匹林进行抗血小板治疗[26]。

4.2 指端溃疡

指端溃疡是SSc血管结构严重病变的临床表现。指端溃疡不仅严重影响患者的生活質量，也提示SSc可能已累及内脏。严重的指端溃疡应在局部对症治疗的同时，积极系统性治疗SSc。指端溃疡一线用药包括PDE-5抑制剂类西地那非，前列腺素类和ERA类药物波生坦扩张血管治疗。西地那非可显著改善指端溃疡症状，波生坦在预防指端溃疡发作中起到重要作用[27]。必要时予以镇痛对症治疗，出现伤口感染时必须尽快处理。严重的指端溃疡指已造成或可能引起组织破坏的，或1年内出现≥3个指端溃疡，此时需要静脉用前列腺素，PDE-5抑制剂类及ERA类药物。对于病情严重、顽固的病例，可考虑手指（手掌）交感神经切除术[28]。

4.3 肺動脉高压

肺动脉高压是具有较高死亡率的SSc血管病变。发病过程包括血管重塑，进行性肺动脉扩张受限，最终导致右心室衰竭甚至死亡。该病诊断标准为平均肺动脉压≥25 mmHg且肺毛细血管契压<15 mmHg。所有SSc患者均需在专业机构评估是否有发生肺动脉高压可能，分析右心导管等检查结果，严格依据诊断标准进行诊断。此外，还需医师评估患者伴随SSc发生心脏及肺部并发症的可能性[28]。ERA类（安利生坦，波生坦，马西替坦），PDE-5抑制剂（西地那非，他达那非）以及利奥西呱均可用于治疗SSc-肺动脉高压，静脉用依前列醇可考虑用于治疗严重的SSc-肺动脉高压[27]。此外，可选用利尿剂（袢利尿剂、安体舒通）及氧疗等对症支持治疗。华法令等抗凝类药物仅用于治疗明确血栓形成，一般不推荐使用[28]。

5 总结

血管病变影响SSc患者预后和生活质量，及时预防、合理治疗尤为关键。近年来，人们对SSc血管病变发生机制的认识加深，相关药物靶点研究进展迅速。然而，由于SSc发病过程错综复杂，针对血管病变的药物疗效还需要大量基础研究及临床试验加以证实。

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