2016年《BSR和BHPR系统性硬化症治疗指南》解读

姜智星+梁敏锐+薛愉+邹和建

摘 要 英国风湿病学学会和英国风湿病学卫生专业人员协会于2016年6月共同发布了系统性硬化症治疗指南。本文介绍该指南要点并作一些解读，以期为系统性硬化症的临床诊治提供参考。

关键词 系统性硬化症 治疗 指南

中图分类号：R593.25 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）S1-0002-04

Explanation to 2016 BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis*

JIANG Zhixing1，2**， LIANG Minrui1，2***， XUE Yu1，2， ZOU Hejian1，2（1. Division of Rheumatology and Immunology， Huashan Hospital， Fudan University； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Recently， the British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology published the guideline for the treatment of systemic sclerois including general approach to systemic sclerosis management and key therapies of organ-based disease. The main point of this guideline is introduced and briefly explained in this article so as to provide some references for the clinical diagnosis and treatment of SSc patients.

KEY WORDS systemic sclerosis； treatment； guideline

2016年6月，英国风湿病学学会（British Society for Rheumatology， BSR）和英国风湿病学卫生专业人员协会（British Health Professionals in Rheumatology， BHPR）共同发布了系统性硬化症（systemic sclerosis， SSc）治疗指南（以下简称为“2016年指南”）[1]。SSc是一种临床表现多样、多器官受累的自身免疫性疾病，病理性特点为皮肤和内脏的纤维化并伴血管病变，临床表现包括雷诺现象（Ranauds phenomenon）、指端溃疡、肺动脉高压和硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis， SRC）。英國SSc的年发病率为3.7例/100万人，患病率为（31～88）例/100万人，发病高峰年龄在40～50岁。近年来SSc分类标准不断完善，2013年美国风湿病学学会（American College of Rheumatology， ACR）和欧洲抗风湿病联盟（European League against Rheumatism， EULAR）共同发表了新的SSc分类标准并被沿用至今[2]。SSc临床亚型分为局限性SSc（limited cutaneous systemic sclerosis， lcSSc）和弥漫性SSc（diffuse cutaneous systemic sclerosis， dcSSc）。SSc可伴其他自身免疫性风湿病而发生。

鉴于SSc是一种病情复杂、多器官受累的疾病且致残、死亡率均高，由多学科专家联合制定治疗指南非常重要。2016年指南为临床医师采取合理治疗措施提供了参考或建议，其主要内容包括SSc的一般治疗和靶器官治疗两部分，每条推荐意见均按证据等级（Ⅰ～Ⅳ）和强度（A ～ D）进行分级。

1 SSc的一般治疗

对SSc，临床实践中的关键问题是早期诊断及临床分型，明确诊断后可根据患者皮肤增厚的范围分为lcSSc或dcSSc。近端肢体及躯干皮肤受累的分类为dcSSc，仅远端肢体皮肤受累的分类为lcSSc。对重叠SSc患者应同时治疗SSc及其他结缔组织病。所有患者均须接受对症治疗，对lcSSc和dcSSc患者还应治疗血管病变。对早期活动性SSc患者需给予免疫抑制治疗。对所有患者均应密切随访，以及时识别重要脏器并发症。图1总结了SSc的一般治疗原则。

2016年指南对早期dcSSc的管理推荐：

1）早期识别并诊断dcSSc至关重要，建议患者至SSc诊治中心就诊（Ⅲ、C）。

2）尽管循证医学证据较弱，但对早期dcSSc患者仍可使用免疫抑制剂，包括甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil， MMF）或经静脉用环磷酰胺（cyclophosphamide， CYC）治疗（Ⅲ、C）。对部分患者可进一步施行自体造血干细胞移植术（autologous haemopoietic stem cell transplant， ASCT）治疗。

3）不推荐使用青霉胺治疗（Ⅱa、C）。

4）当患者重要脏器病变严重时，权衡毒副作用后，可考虑对某些患者施行ASCT治疗（Ⅱa、C）。

5）对患者的皮肤病变可选用MTX治疗（Ⅱ、B）或MMF治疗（Ⅲ、C）。其他治疗药物包括CYC（Ⅲ、C）、口服糖皮质激素（尽可能以低剂量控制症状，同时密切监测肾功能。Ⅲ、C）和利妥昔单抗（Ⅲ、C）。

6）除CYC外，可考虑使用硫唑嘌呤或MMF进行维持治疗，以改善患者的皮肤硬化和（或）肺功能（Ⅲ、C）。

2 基于靶器官的治疗

2.1 雷诺现象及指端溃疡

雷诺现象在SSc患者中非常普遍，可给予血管扩张剂治疗，但需考虑药物的副作用。近半数SSc患者有既往指端溃疡史，提示血管结构严重病变。严重的指端溃疡是指已造成或可能引起组织破坏、或1年内出现≥3处的指端溃疡，此时需予积极治疗，可使用西地那非、伊洛前列素或波生坦等。

2016年指南对雷诺现象的治疗推荐：

1）尽管缺乏循证医学证据来佐证一般治疗措施，然而大多数临床医师认为，患者的教育程度、生活方式，包括保暖措施、避免暴露在寒冷环境和吸烟史，均可影响雷诺现象的发生。

2）一线治疗药物为钙离子通道阻滞剂（Ⅰa、A）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（Ⅰb、C）。

3）其他治疗药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、α-阻断剂和他汀类药物（Ⅲ、C）。

4）磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase-5， PDE-5）抑制剂也开始用于治疗雷诺现象（Ⅱa、C）。经静脉用前列腺素类似物（如伊洛前列素。Ⅰa、B）和手指（掌）交感神经切除术（伴或不伴肉毒素注射）可用于治疗严重和（或）顽固性的雷诺现象（Ⅲ、D）。

2016年指南对指端溃疡的治疗推荐：

1）指端溃疡需多学科综合管理，其中包括局部和系统治疗（Ⅲ、C）。

2）优先选用口服血管扩张剂治疗，进行镇痛治疗，感染时需尽快处理（Ⅲ、C）。

3）可先使用西地那非治疗，以后可考虑使用经静脉用前列腺素类似物和波生坦治疗（Ⅰ、A）。

4）对严重的活动性指端溃疡患者可给予经静脉用前列腺素类似物治疗（Ⅰa、B）；对反复发作的顽固性指端溃疡，可考虑使用PDE-5抑制剂治疗（Ⅱa、B）、经静脉用前列腺素类似物治疗（Ⅰa、B）或内皮素受体拮抗剂（包括波生坦）治疗（Ⅰa、B）。

5）对严重和（或）顽固性的指端溃疡，也可考虑使用手指（掌）交感神经切除术（伴或不伴肉毒素注射）治疗（Ⅲ、D）。

2.2 肺纤维化

肺部并发症为SSc患者的主要死亡原因。dcSSc和lcSSc患者均可伴发间质性肺病。抗Scl-70、抗U11/U12 RNP和抗Th/To RNP抗体阳性患者的间质性肺病的发生率较高。约80%的SSc患者可伴发间质性肺病。当受累广泛或进展迅速时，需考虑给予免疫抑制剂治疗。

2016年指南对SSc相关肺纤维化的治疗推荐：

1）对所有SSc患者均应进行肺纤维化评估，是否治疗取决于病变范围、严重程度和恶化风险（Ⅰ、A）。

2）推薦使用CYC治疗（Ⅰ、A/B）；MMF可用作CYC的备选药物或后续用药（Ⅱ、B）。

2.3 肺动脉高压

肺动脉高压的定义为平均肺动脉压≥25 mmHg且肺毛细血管契压<15 mmHg。近15年来，肺动脉高压的治疗方法发生了巨大改变。随机、对照试验证实，以下药物治疗肺动脉高压有效：前列腺素类似物伊洛前列素、伊前列醇；内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist， ERA）波生坦、安利生坦；PDE-5抑制剂西地那非、他达拉非。此外，肺动脉高压还需其他对症支持治疗，如使用袢利尿剂和（或）安体舒通利尿、氧疗等。除有明确的血栓形成外，不推荐使用华法林等抗凝药物。若肺动脉高压患者还伴随其他疾病，如重叠其他弥漫性结缔组织病、肺纤维化等，可选用免疫抑制剂（CYC或MMF）治疗。2016年指南对SSc相关肺动脉高压的治疗推荐：1）推荐对所有SSc患者均进行肺动脉高压评估，在专业中心诊治（Ⅰ、A）。

2）诊断肺动脉高压时应分析右心漂浮导管检查等的检查结果，依据诊断标准诊断。还应进一步评估SSc相关的心脏和肺部并发症（Ⅰ、A）。

3）在英国，治疗肺动脉高压需要获得英国肺高压中心的授权，遵守相关政策、法规（Ⅰ、A/B）。

2.4 胃肠道疾病

胃肠道疾病在SSc患者中的发生率很高，其中胃食管反流十分常见，需对症治疗。其他胃肠道症状有便秘、腹胀、小肠细菌过度生长、排便习性改变、便失禁。

2016年指南对SSc相关胃肠道疾病的治疗推荐：

1）推荐使用质子泵抑制剂和组胺H2受体拮抗剂治疗胃食管反流和吞咽困难，可能需要长期用药（Ⅲ、C）。

2）促胃肠动力药多巴胺拮抗剂可用于治疗吞咽困难和胃食管反流（Ⅲ、C）。

3）对严重的体重减轻或肠内营养效果不佳的患者，可考虑给予肠外营养支持治疗（Ⅲ、C）。

4）推荐间断给予广谱抗生素（如环丙沙星）口服治疗小肠细菌过度生长，轮替使用可能也有益（Ⅲ、C）。

5）可使用止泻药（如洛哌丁胺）或泻药治疗患者的腹泻或便秘（Ⅲ、C）。

2.5 肾脏并发症

SRC的发生率为5% ～ 10%，尤其高发于dcSSc患者，可导致严重高血压及急性肾损害，治疗延误有致命危险。研究发现，SRC的危险因素包括：病程<4年；广泛且进展快速的皮肤增厚；新发贫血；新发心血管事件（如心包积液、充血性心力衰竭）；抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性；使用糖皮质激素治疗（泼尼松剂量>15 mg/d）。

2016年指南对SRC的治疗推荐：

1）对有SRC风险的患者需密切监测血压，至少每周1次（Ⅲ、C）。

2）早期识别并及时接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者的预后较好（Ⅲ、C）。

3）其他降压药可与血管紧张素转化酶抑制剂联合用于治疗SSc相关的顽固性高血压治疗（Ⅲ、C）。

2.6 心脏并发症

SSc患者若心脏受累，通常提示预后欠佳，死亡率高。心肌纤维化可影响心内膜、心肌、心包膜，表现出不同的临床症状，包括收缩性或舒张性心力衰竭、心律失常和传导紊乱。

2016年指南对SSc心脏并发症的治疗推荐：

对收缩性心力衰竭：

1）使用免疫抑制剂治疗或考虑植入心脏起搏器（Ⅳ、D）。

2）可考虑使用植入式心律转复除颤器（Ⅲ、D）。

3）可使用血管紧张素转化酶抑制剂及卡维地洛治疗。也可使用选择性β受体阻滞剂治疗，但可能加重雷诺现象（Ⅳ、D）。

对左心室射血分数保留的舒张性心力衰竭：1）使用利尿剂、包括安体舒通和呋塞米治疗（Ⅳ、D）。2）有临床研究显示，钙离子通道阻滞剂可减少SSc患者的收缩性心力衰竭发生率。

2.7 皮肤表现

SSc治疗的重点在于治疗皮肤病变。在起病初期，皮肤瘙痒较为普遍且难以治疗。皮肤毛细血管扩张也十分常见，通常累及双手及头面部，可能误诊为化妆品过敏。

2016年指南对SSc相关皮肤病变的治疗推荐：

1）充分保湿是基础措施，特别是使用含羊脂油的保湿剂（Ⅲ、C）。

2）抗组胺药常用于治疗皮肤瘙痒（Ⅲ、C）。

3）目前治疗毛细血管扩张的手段包括防护、使用激光或脉冲光治疗（Ⅲ、C）。

2.8 钙质沉着

目前仅有有限证据（主要为病例报告和小型队列研究数据）可用以指导临床医师治疗SSc患者的钙质沉着。

2016年指南对SSc相关钙质沉着的治疗推荐：

1）早期识别钙质沉着伴感染，给予抗生素治疗（Ⅲ、D）。

2）对严重且难治的钙质沉着，当引起器官功能障碍、影响生活质量时，需考虑外科干预（Ⅲ、D）。

3）药物治疗可选用氢氧化铝、双膦酸盐类药物、钙离子通道阻滞剂、秋水仙碱、英夫利昔单抗、经静脉用免疫球蛋白、米诺环素、利妥昔单抗、华法林（Ⅲ、D）。

4）侵入性治疗选择包括体外冲击波碎石术、局部糖皮质激素注射和激光治疗（Ⅲ、D）。

2.9 骨骼肌肉受累

骨骼肌肉病变在SSc患者中较常见，临床表现为关节畸形和活动受限、肌腱和软组织挛缩，部分患者可合并关节炎或肌炎。

2016年指南对SSc相关骨骼肌肉病变的治疗推荐：

1）SSc相关的骨骼肌肉病变可在使用免疫抑制剂治疗皮肤病变时得到改善（Ⅲ、C）。

2）重叠SSc患者的关节炎或肌炎通常会加重，需对症治疗（Ⅲ、C）。

2.10 ASCT用于治療预后欠佳的早期dcSSc患者

一些美国和欧洲的病例报告和初步临床研究结果显示，ASCT治疗预后欠佳的早期dcSSc患者可获快速疾病缓解效果，但治疗相关的死亡危险不容忽视。

2016年指南对ASCT用于SSc的治疗推荐：

1）现有证据支持ASCT用于治疗预后欠佳的早期dcSSc患者。然而，对有严重内脏并发症的患者，ASCT治疗可出现严重副作用（Ⅰb、B）。

2）与使用免疫抑制剂治疗相比，ASCT治疗的安全性、效果以及适用范围均还需得到更多临床数据的支持。

3 非药物治疗

2016年指南着重于SSc的药物治疗推荐，但非药物治疗如心理治疗等可辅助药物治疗。有证据表明，康复训练、按摩等措施可有效改善SSc患者的活动能力。

2016年指南对SSc非药物治疗的推荐：

1）尽管缺乏相关研究，非药物治疗似对SSc治疗也有益，且通常无害。

2）非药物治疗用于经规范治疗的SSc患者更有效，也更受欢迎，但需进行更多研究（Ⅲ、D）。

4 结语

2016年指南适用于符合2013年ACR/EULAR分类标准的SSc患者，包括重叠其他结缔组织病如炎症性关节炎、系统性红斑狼疮、肌炎和血管炎的患者，但不应用于局灶性硬皮病、青少年硬皮病以及有类似于SSc表现的疾病（如硬斑病、硬化性黏液水肿、肾性系统性纤维化和嗜酸性筋膜炎）的治疗。年龄<16岁的SSc患者需就诊于儿童风湿病学中心。对16岁及以上的SSc患者，可遵循此指南治疗。表1汇总了SSc相关治疗药物的作用机制和应用范围。

参考文献

[1] Denton CP， Hughes M， Gak N， et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis [J]. Rheumatology （Oxford）， 2016， 55（10）： 1906-1910.

[2] van den Hoogen F， Khanna D， Fransen J， et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis： an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative [J]. Ann Rheum Dis， 2013， 72（11）： 1747-1755.