交感—肾上腺素能神经系统与主动脉夹层的关系研究

唐政++程良昊+王志维

[摘要] 主动脉夹层是一种高致死率的血管疾病，而我们对于夹层的相关发生发展机制理解不足，夹层的形成、发展和破裂均无法通过可靠的药物性治疗来预防。一些研究显示主动脉外膜成纤维细胞、胶原蛋白以及结缔组织生长因子与夹层的发生发展密切相关，而交感神经-肾上腺素能系统能通过一系列机制调节这些因素，进而造成主动脉外层甚至中层的相关改变，从而影响夹层的发生发展。探索两者之间的关系与联系有望为主动脉夹层的病因学研究提供新的思路。

[关键词] 主动脉夹层；交感-肾上腺素能神经；病因学

[中图分类号] R543.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（a）-0031-04

Relationship between sympathetic adrenergic nerve system and aortic dissection

TANG Zheng CHENG Lianghao WANG Zhiwei▲

Department of Cardiovascular Surgery，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

[Abstract] Aortic dissection （AD） is a highly lethal vascular disease.Dissection formation，progression， and rupture cannot be reliably prevented pharmacologically because the mechanisms of aortic dissection are poorly understood.Some studies suggested that the following factors such as aortic adventitial fibroblasts，collagen and CTGF were closely related to formation and progression of the dissection，and the effect of sympathetic adrenergic system on these factors to regulate the dissection.To investigate the relationship between the sympathetic adrenergic nerve system and aortic dissection is expected to provide a new idea for the research on the etiology of aortic dissection.

[Key words] Aortic dissection；Sympathetic adrenergic system；Etiology

主动脉夹层定义：主动脉夹层（aortic dissection，AD），是一种严重的心血管系统疾病，死亡率极其高。通常认为发病基础是主动脉壁中层结构的异常[1]，当中层平滑肌细胞发生退变、弹性纤维减少和发生囊性坏死时，中层结构受到破坏，其顺应性降低，从而减弱了主动脉壁对血流切应力的抵抗力，易发生夹层。组织学上通常将主动脉管壁分为三层，分别为内膜（主要由内皮细胞构成）、中膜（主要由平滑肌细胞及细胞外基质构成）、外膜（主要由包绕的结缔组织、分布的神经末梢、弹力膜等构成）。而目前对夹层的研究主要集中在中膜的相关结构改变以及相关调控机制上，但近些年来，有研究发现[2]主动脉外膜以及交感-肾上腺素神经系统对主动脉夹层的发生、发展起着重要的作用，本文结合文献就主动脉外膜及交感-肾上腺素能神经系统与主动脉夹层发生的机制进行系统综述。

1 血管外膜成纤维细胞的表型转化以及与交感-肾上腺素能系统的关系

主动脉外膜成纤维细胞（aortic adventitial fibroblasts，AF）通常被认为是为中膜提供营养物质，以及为交感神经末梢和滋养血管提供一个支架的作用，然而，成纤维细胞在血管的损伤、应激下表现出独特的组织学、生物化学、功能上的特性，尤其是向肌成纤维细胞（myofibroblasts）的表型转化以及向血管内膜迁移，直接或者间接的参与了血管结构及其功能的调整。研究表明，在血管损伤后炎症反应最早是起源于血管外膜，而其主要成分成纖维细胞分泌多种促炎性因子如IL-6、单核细胞趋化因子（monocyte chemoattractant protein-1 ，MCP-1）以及细胞外基质（extra-cellar matrix，ECM）的表达增加[3]。MCP-1又称单核细胞趋化和激活因子（monocyte chemotactic and activating factor，MCAF）， 激活单核细胞和巨噬细胞后，上调了细胞粘附分子如integrin家族的表达和细胞因子IL-1、IL-6的产生，从而导致炎性细胞的聚集。巨噬细胞释放的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）降解细胞外基质，破坏主动脉的中层结构，炎性因子促进外膜中成纤维细胞、巨噬细胞释放活性氧家簇（reactive oxygen species，ROS），通过NADPH酶磷酸化激活p38 MAPK和JNK的途径促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞（myofibrobla-sts，MFs）[4]，ECM的过度沉积、炎性趋化因子的表达以及炎症细胞的聚集最早发生在血管外膜上，同时ECM的过度分泌、沉积也反过来也可以促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的表型转化[5]。

肌成纤维细胞（myofibroblasts，MFs）是一种介于成纤维细胞和平滑肌细胞之间的独特细胞类型，具有成纤维细胞的分泌细胞外基质的能力以及平滑肌细胞的收缩能力，所表达的α平滑肌激动蛋白（smooth muscle actin，α-SMA）具有一定的特异性，分化后的MFs还可以表达额外结构阈A（extra-domain A，ED-A）的纤维结合蛋白（fibronectin），而血管平滑肌细胞（smooth cell，SMC）不表达此蛋白，MFs释放大量的ECM和大量的基质金属蛋白酶[6]（matrix metalloproteinase，MMPs）以及组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMPs），破坏MMPs 与TIMPs之间的平衡，改变血管的结构及功能的完整性导致夹层的发生。事实上，MFs同样可以来自于其他的细胞表型转化，如SMC的分化、间质内皮细胞转化（endothel-ialmesenchymal transition，EMT）的方式分化而来[7]，在主动脉瘤样变的进展研究中发现，SMC的表型转换以及凋亡都可以使得血管的收缩性丧失，而MFs的增加从某种程度上来可以补偿血管的收缩性，是血管的一个自我修复作用，但是同时也造成了ECM的某些成分的水解以及过度沉积，改变了细胞外基质成分之间的比例（主要是collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ），从而改变血管的结构与功能[8]。

主动脉外膜分布着丰富的神经末梢（terminal nerve nerve fibers），交感神经兴奋时，末梢可以释放神经递质去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）。交感神经在主动脉外膜成纤维细胞的分泌功能及表型转化中也有着重要的作用，在NA受体激活后，可伴随α-SMA水平的提高，而α-SMA则是MFs的标记性蛋白，有学者在肝脏纤维化的研究中发现，NA通过去甲肾上腺素G蛋白偶联受体的作用促进相关细胞的转化为MFs，从而加剧肝纤维化的发生[9]，有研究表明，在联合共培养下，PC12细胞可以明显促进成纤维细胞向肌型成纤维细胞的转化，成纤维细胞的表型转化受到多重因素的影响[10]。已经有学者在对夹层患者的主动脉外膜交感神经张力及其纤维分布做了相关实验研究，发现主动脉夹层患者交感神经张力较正常人明显增高，而且神经纤维分布也叫正常人密集分布型[11]。

总之，近来许多研究都表明血管外膜成纤维细胞许多血管疾病的发生和发展有着密切的关系，对成纤维细胞表型转化、分泌功能的激活、迁移等机制的深入研究，而交感-肾上腺素能系统可以对其调节以影响夹层的发生发展，在这一基础上可以为防治主动脉疾病的方法上增加新的思路。

2 胶原蛋白以及与交感-肾上腺素能系统的关系

胶原蛋白（collagen），是主动脉细胞外基质的主要成份，其中collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ在血管中的作用也不尽相同，collagen-Ⅰ在血管中主要是起到增加硬度的作用，而collagen-Ⅲ在血管中主要是增加血管的延展性的作用[12]。胶原蛋白的过度沉积，尤其是collagen-Ⅰ的沉积造成血管外膜的纤维化，从而阻断管壁的滋养血管，造成血管中层平滑肌细胞的坏死以及血管壁的硬化，从而增加主动脉夹层的易患性，因此合适比例的胶原蛋白对保持主动脉的完整性很重要[13]。胶原蛋白过度沉积，可以明显的促进类成纤维细胞细胞的凋亡[14]。

近来通过动物实验表明，增加Ang-Ⅱ的水平可以显著增加交感神经末梢NA的释放水平，通过一系列途径增加MMPs的水平，降解包括胶原蛋白、弹力蛋白等在内的细胞外基质，从而加速夹层的进展[15]。在夹层的发生过程中，体循环中的Ang-Ⅱ的含量明显上升，Ang-Ⅱ主要是通过直接和间接的两个途径来调节细胞外基质沉积及降解，直接的途径主要是Ang-Ⅱ与其AT1受体发生特异性结合后，释放炎性去化因子促进巨噬细胞等炎性细胞在主动脉外膜上聚集，从而触发和加剧炎症反应[16]。间接途径，即通过激活交感神经元突触前膜上的AT1受体，从而促进NA的释放增加以及抑制其再摄取[17]，使得MMP-2和MMP-9在蛋白表达及mRNA的转录水平上都增加，通过对去交感神经化药物的作用，从而下调MMPs的表达水平及mRNA转录水平[18]，以及对collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ作用不同从而改变了ECM成份之间的比例，造成主动脉结构、功能紊乱。

3 结缔组织生长因子与交感-肾上腺素能系统的关系

结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）是一种新的富含半胱氨酸生长因子家族，最早研究发现CTGF在成纤维细胞趋化作用及有丝分裂作用，根据细胞的不同类型还可以在细胞增殖、分化、迁移中起到作用，CTGF的表达受到多种因子的影响[19]。对主动脉夹层临床标本进行检测，可发现CTGF蛋白表达水平及mRNA水平较正常组要显著增高，而且在体外通过不同CTGF浓度处理的血管平滑肌细胞，所表达的细胞外基质水平（主要为collagen-Ⅰ和collagen-Ⅲ）也随着CTGF浓度和处理时间的增加而增加[13]。

CTGF对血管结构的影响可以通过对血管壁中各种细胞分泌MMPs的水平来体现，如通过AP-2转录因子提高血管平滑肌细胞MMP-2的mRNA转录水平，加速对细胞外基质的降解，破坏細胞中层结构的完整性，导致动脉瘤、夹层的进展加剧[20]。另一方面CTGF还可以通过促进血管平滑肌细胞胶原蛋白的表达、沉积，从而改变血管结构及功能。Ang-Ⅱ可以通过血管平滑肌细胞上的AT1受体激活多种细胞内介质，从而提高血管平滑肌细胞的CTGF mRNA的转录水平，Ang-Ⅱ还可以通过对TGF-β的表达量的调节以间接调节CTGF的表达，表现出一种多重性调节方式[21-22]，因此在夹层形成前通过体内升高的Ang-Ⅱ所引起的CTGF表达量的增加来加速夹层的进展可能占优势。

CTGF在炎性细胞的聚集中也起到重要作用，提高CTGF水平，促使MCP-1的大量表达进而造成巨噬细胞等炎症细胞的聚集[23]。CTGF在平滑肌细胞的凋亡中也起到重要作用，一方面CTGF可以竞争性的与血管平滑肌细胞中的血小板衍生长因子受体（PDGF，促有丝分裂，修复损伤血管）结合，从而抑制平滑肌细胞的增殖，更重要的是CTGF可以激活半胱氨酸酶-3（caspase 3），CTGF激活此酶后诱导血管平滑肌细胞发生凋亡，促使血管中层结构的坏死、囊性变，导致夹层的发生[24]。对于CTGF可以促进主动脉中层平滑肌细胞细胞的凋亡，是否可以通过针对性的使用阻滞剂来控制主动脉夹层的进展是一个值得进一步研究的靶点。

CTGF与交感神经的兴奋性也有一定的相关性，有研究表明心脏交感神经的兴奋性高低与血浆中检测到的CTGF水平高低呈正比关系，同时RAS系统的激活后可以释放的Ang-Ⅱ通过激活AT1受体增加交感神经的兴奋性，从而间接提高CTGF的表达水平，另外还可以直接通过Ang-Ⅱ来提高CTGF的表达水平[25]。

4 展望

综上所述，主动脉夹层的发生及发展是多方面因素综合作用的结果，目前的研究逐渐由原来集中于主动脉中层结构改变转移到主动脉外膜上的改变上来，但是对于外膜上分布的交感神经末梢的研究较少，交感-肾上腺素系统对血管可通过多种途径改变血管外膜细胞、细胞外基质的构成，从而改变主动脉外膜的结构，引发夹层的发生、发展，将交感-肾上腺素能神经系统与主动脉外膜的作用，作为主动脉夹层的发生发展中的作用新的研究点，通过对交感神经末梢及其神经递质的分泌对主动脉外膜成纤维细胞的影响的研究，也必然对主动脉夹层的研究提供新的观点，从而能够在临床上为主动脉夹层提供更好的防治方案。

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（收稿日期：2016-11-07 本文編辑：王雪）