电针治疗骨关节炎的外周阿片调制机制

裘晟晨,金忠棋



电针治疗骨关节炎的外周阿片调制机制

裘晟晨,金忠棋

(浙江大学医学院附属第四医院,金华 322000)

电针是治疗骨关节炎等慢性炎性痛的常用方法,其中枢镇痛机制已经明确,近年来研究发现内源性的阿片肽参与慢性炎性痛的外周镇痛作用,电针可以抑制慢性炎性疼痛,3种阿片肽(内啡肽,脑啡肽,强啡肽)及其相应受体(MOR,KOR,DOR)参与电针的外周镇痛作用。

针刺疗法;电针;骨关节炎;针刺镇痛;内源性阿片肽;作用机制;研究进展

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是中老年人最常见的骨关节病,发病率随年龄增长而上升,女性患病率高于男性[1]。是目前导致中老年人下肢功能残疾的主要退行性疾病之一,该病导致的疼痛、关节活动障碍严重影响中老年人生活质量,加重社会负担。在OA的治疗中,主要分为药物治疗、非药物治疗和手术治疗三大类。临床上绝大多数患者可通过针灸等非药物疗法获得治愈或缓解,其中电针以其简单、方便、安全的特性在临床非药物治疗OA等慢性炎性痛上得以广泛运用。电针的中枢镇痛机制已经明确,外周镇痛作用有待研究,近年对电针抗慢性炎性痛的研究发现存在神经-免疫-内分泌途径,认为外周阿片系统参与疼痛的调制。本文就近年来电针在OA治疗中的外周阿片调制机制的研究进展作一综述。

1 外周阿片系统在OA疼痛调制中的作用

1.1 炎症疼痛时外周内源性阿片系统的激活机制

内源性阿片肽(endogenous opioid pepfides, EOP)主要有5大类,即内啡肽(endorphin, EP)、脑啡肽(enkephalin, ENK)、强啡肽(dynorphin,DYN)、孤啡肽(orphanin FQ, OFQ)和内吗啡肽(endomorphins, EM)。它们都广泛分布于机体中枢神经系统及外周神经系统内,内源性阿片肽对不同阿片受体有一定选择性,b-EP对m和d受体的亲和力不相上下;ENK对d型受体有较强的选择性;DYN是k型受体性配体。OFQ及其ORL受体在结构上分别与阿片肽和阿片受体有众多的相似之处,但它们的功能却与阿片肽及其受体完全不同,甚至完全相反的阿片肽类物质[2]。EM是对m阿片受体具有最高亲和性的阿片肽[3]。外周炎症会引起各种免疫细胞(T、B淋巴细胞,巨噬细胞,单核细胞)增多,炎症过程中,在黏附分子等导向下迁移到炎症局部的免疫细胞可合成大量的EOP;同时,炎症反应促进阿片受体在背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)合成,转运至炎症局部感觉神经元外周末梢上[4]。这些内源性阿片肽激活相应的阿片受体,发挥局部镇痛作用[5]。

1.2 外周阿片系统降低炎性痛局部周围感觉神经兴奋性

有研究显示,在实验性关节炎模型大鼠关节滑膜组织和免疫细胞中发现b-EP、ENK等内源性阿片肽大量释放,其相应受体在外周局部感觉神经末梢中的表达增加,共同参与对慢性炎性痛的调控[6-7];观察到随着血浆中b-EP水平的下降,关节炎大鼠关节痛阈值出现降低[8];b-EP和ENK可抑制RA患者关节滑膜细胞过度分泌[9];腹腔注射b-EP可抑制CIA大鼠关节肿胀疼痛[10];腹腔注射EM-1能抑制佐剂性关节炎所致的炎症性痛觉过敏[11]。足爪局部注射b-EP在造模后3 d、13 d痛阈升高明显[12];也有研究发现在膝关节内注射阿片受体激动剂可减轻患者关节痛[13],在手术后的膝关节内注射阿片受体拮抗剂则加重患者关节疼痛[14]。这些表明外周阿片系统参与慢性炎性疼痛的调制。

1.3 外周阿片系统抑制炎性痛局部致炎因子

炎症时外周感觉神经末梢数量增加,且由于炎症的作用,神经鞘膜溶解,使阿片受体激动剂更容易接近外周神经上的阿片受体,从而参与外周镇痛。研究发现除了传统的外周阿片受体机制外,外周阿片肽还可能作用于免疫细胞上的阿片受体,对免疫细胞的功能有反馈调节作用,参与对炎性因子的调控。早已明确,前列腺素、细胞因子、缓激肽等炎性因子是引起炎性痛的主要介质。外周阿片肽水平与炎性痛大鼠的致炎性细胞因子白细胞介素1b(interleukin-1b, IL-1b)、白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factora, TNF-a)的浓度和mRNA的表达相关[15],可引起局部关节的疼痛、发热和水肿,其中IL-1b、TNF-a起主导作用[16]。前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)也是引起关节疼痛的重要炎性介质[17]。同时类风关患者关节滑膜细胞培养上清中甲脑啡肽(met-ENK)和亮脑啡肽(leu-ENK)含量的升高伴随IL-1b浓度的降低[18],b-EP足爪注射能显著下调炎症局部IL-1b、TNF-a蛋白水平,并对基因表达也呈下调趋势[19]。腹腔注射b-EP能抑制炎症局部IL-1b、TNF-a、PGE2的mRNA表达和蛋白水平[20],提示外周阿片肽具有抑制致炎性细胞因子而达到抗炎镇痛的效应。

综上所述,外周阿片肽参与炎性痛调制可能通过对局部炎性细胞因子负反馈调节和降低周围感觉神经兴奋性的作用。外周炎症时,局部阿片肽受应激性刺激(如冷水游泳)、促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin releasing factor, CRF)局部注射等影响而释放[21-22]。电针是否作为一种有效刺激,除了传统上明确的炎症抑制效应(刺激中枢阿片肽的释放),通过参与激活外周尤其是炎症局部阿片系统从而产生对OA炎症疼痛的综合调制功能,仍缺少足够的研究。

2 电针抗慢性炎性痛涉及外周阿片机制

电针疗法作为针灸临床治疗OA的一种常用方法,其抗炎镇痛效应也已十分明确,电针具有良好的镇痛效应,但机理研究主要局限于对致炎性细胞因子等炎症介质的调节上[23-24]。针刺镇痛的中枢阿片机制已被大量研究证实,但是,临床上以疼痛局部或邻近穴位的电针治疗效果最佳,也有研究显示电针能通过刺激外周阿片肽及其受体的释放与激活干预外周疼痛[25-26]。提前向炎性痛大鼠痛敏足跖部注射阿片受体拮抗剂纳洛酮20mg,电针对炎症局部的镇痛作用被显著抑制,在全身注射等剂量纳洛酮后,大鼠痛阈值降低更明显,提示炎症本身可激活内阿片系统,存在负反馈调节机制,电针可激活外周阿片受体,发挥外周镇痛作用[27]。同样,CRF的选择性拮抗剂alpha-helical CRF足跖内注射也可部分拮抗电针对痛敏局部的镇痛作用[28]。提示电针存在类似于CRF的外周阿片途径。

2.1 电针后EOP在外周组织中的含量

EOP是针刺镇痛的重要物质基础,对EP的研究报道最多。研究发现电针对慢性炎性痛的镇痛效应与传统的非甾体类抗炎镇痛药消炎痛类似,但电针能显著提高慢性炎症痛大鼠炎症局部的b-EP含量,而检测消炎痛组大鼠炎症局部b-EP没有明显变化[29]。针刺能促进炎症局部b-EP合成和释放,使P物质含量下降,进而减轻血管扩张和通透性,实现局部镇痛。100 Hz电针在提高关节炎大鼠痛阈的同时增加炎症局部组织中b-EP的含量[26];在炎症初期(6 h内),EP、ENK、DYN在外周炎症局部均有释放,4 d以后主要增加的是EP。在实验性关节炎大鼠模型的踝关节组织中met-ENK和leu-ENK的含量显著低于正常大鼠,但是在炎症过程中发现关节滑膜组织和免疫细胞中b-EP、ENK等内源性阿片肽释放,其受体在感觉神经末梢中的表达增加,并参与对炎症疼痛的调控[30],其镇痛的外周机制可能是通过增加局部b-EP、LEK,减少炎症局部致痛物质前列腺素B、组胺、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)而实现[31-32]。

2.2 电针后阿片受体在外周组织中的含量

阿片受体是介导疼痛调节的重要受体之一,通过结合配体阿片肽发挥镇痛作用。在弗氏完全佐剂(complete freund’s adjuvant, CFA)诱导的急性炎性痛模型中,在造模后2 h 和96 h,DRGm阿片受体(mu opioid receptor, MOR)的mRNA表达水平明显增加[33]。研究表明阿片受体参与早期炎性痛的调节[34-35]。近年来也有研究发现电针能有效激活外周阿片受体,蒋永亮等[12]发现电针治疗后,电针组大鼠滑膜组织与MOR、k阿片受体(kappa opioid receptor, KOR)、s阿片受体(delta opioid receptor, DOR)的表达水平较模型组显著提高。也有研究[36]发现电针能上调CIA大鼠DRG上的b-EP、MOR、KOR、DOR的表达,从而达到镇痛效果,其可能机制是电针等有效刺激促进阿片受体轴突转运至初级传入神经元末梢,EOP更易作用于相应的阿片受体,改变阿片受体构象变化,激活与阿片受体耦联的Gi/Go蛋白,通过抑制钾离子外流和减少钙离子内流来增加感觉神经元细胞体中钾的浓度、减少钙的浓度,使传导痛觉信息的神经元兴奋性降低和/或P物质、降钙素等神经递质释放减少,从而起到镇痛作用[37-38]。

3 小结

OA等慢性炎性痛的治疗目前多采用非甾体抗炎药、免疫抑制剂和糖皮质激素。免疫抑制剂存在干预免疫细胞而影响镇痛效应的情况[39],非甾体抗炎药作为常规的针对OA用药,其长期使用易产生胃肠道毒副反应。从目前的临床实际看,仅通过对炎性介质的抑制来有效镇痛(即使用非甾体抗炎药通过抗炎达到镇痛效应)难以经常奏效。外周阿片肽参与炎性痛调制可能通过对局部炎性介质的调控或周围感觉神经兴奋性的抑制的双重作用。电针能作为一种有效刺激通过参与激活外周尤其是炎症局部阿片系统,进而发挥治疗慢性炎性痛的作用。电针作为一种绿色疗法,受到医疗界的广泛认可,应该推进电针在OA康复治疗中的应用,同时也要根据患者的具体情况,制定合理的治疗计划,使用综合疗法,寻求最佳配伍以达到最佳疗效。目前关于OA的治疗无明确统一疗效评价标准,在规范OA的治疗机理和综合疗法的规范化、系统化方面,还需要康复工作者不断努力。

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2016-12-26

1005-0957(2017)05-0635-04

R246.2

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.05.0635

裘晟晨(1988—),女,硕士生,Email:576051818@qq.com