脑网络分析法在针刺效应研究中的应用

邹燕,乐晶晶,汤伟军,李霁



脑网络分析法在针刺效应研究中的应用

邹燕,乐晶晶,汤伟军,李霁

(复旦大学附属华山医院,上海 200040)

针刺疗法是我国传统医学的一种治疗方法,其临床有效性已在国际上得到广泛认可,但具体作用机制仍不清楚。近年来越来越多的学者开始应用脑网络分析法去探索针刺效应的作用机制。该文回顾脑网络分析法在针刺效应中的研究意义,即脑网络分析法可以有效评价慢性疼痛的脑功能变化,可以观测针刺的真正治疗效应;脑网络研究的各种分析方法,包括脑功能连接分析法、低频波动振幅分析法、局部一致性分析法、小世界模型分析法、正电子发射计算机断层显像和弥散张量成像;脑网络分析法在针刺应用中的不足和展望。通过总结脑网络分析法应用于针刺效应研究的最新研究进展,以期为今后的科学研究提供一定的参考。

脑网络分析法;针刺疗法;针刺效应;作用机制;研究进展

针刺疗法可以有效治疗慢性疼痛[1]、中风[2]、抑郁症[3]等疾病,虽然其临床有效性已经得到了广泛认可,但具体作用机制仍不清楚。在针刺效应机制的研究中,最初研究[4]支持穴位具有特异性,针刺不同穴位引起不同脑区的特异性激活,发挥不同的调节作用可能是针刺效应的重要作用机制。但随后的研究[5-7]发现针刺不同穴位也会引起某些脑区的相似性激活,因此有学者提出针刺可能不是通过调节特定脑区而发挥作用,而是通过调节脑区间的功能连接来发挥作用。近年来越来越多的学者开始应用脑网络分析法去研究针刺效应的作用机制。本文将从脑网络的研究意义,脑网络研究的各种分析方法,以及脑网络分析法在针刺效应研究中目前存在的不足以及前景三方面入手,对脑网络分析法在针刺效应的研究中的应用现状进行综述。

1 脑网络分析法在针刺效应中的意义

人脑是自然界最为复杂的系统,虽然不同脑区有着不同分工,但任何简单任务的实现都需要脑区间的相互配合、协同作用,构成一个脑网络共同发挥作用[8]。如疼痛[9]的发生发展包括了中脑导水管灰质、下丘脑、岛叶、杏仁核、扣带前回(anterior cingulate cortex, ACC)、初级感觉皮层、次级感觉皮层等形成的痛觉传入通路,以及ACC、前额叶皮质层、颞顶叶皮质层等所形成的情感调节通路,产生从生理到心理的一系列反应。早期有关疼痛的研究认为急性疼痛常由伤害性刺激引起,而慢性疼痛主要由急性疼痛发展而来,是一种由长期伤害性刺激导致的持续疼痛状态。现有学者发现慢性疼痛的持续与伤害性刺激并无直接关联[10],而是与自身不良情绪引起的认知和情感障碍有关[9],因此推测急慢性疼痛的发病机制并不相同——急性疼痛常有诱因,而慢性疼痛多为自发性。以往关于针刺镇痛效应的脑功能性磁共振影像学(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究多采用基于组块和事件相关的研究设计,其本质是任务态的研究方法,此类设计限制了针刺治疗疼痛的脑效应研究,因为①只适用于急性疼痛,无法观测慢性疼痛引起的自发性脑变化;②只能观测行针过程中的短暂的脑活动,无法测得拔针后的脑活动[11];③无法区分针刺治疗的即时效应与持续效应。而基于静息态的脑网络分析法的出现则为针刺治疗效应研究提供了新的思路,首先它可以有效评价慢性疼痛的脑功能变化,其次它关注的是针刺前后的脑网络的变化,与针刺手法、针具种类等都无关,因此可以观测针刺的真正治疗效应。脑网络分析法的这些优势近年来引起越来越多的关注,学者们开始尝试运用不同的数据分析方法去探索针刺引起的脑网络(包括功能网络和结构网络)效应变化。

2 脑网络的分析方法

2.1 脑功能连接(functional connectivity,FC)分析法

静息态是相对于任务态的状态,指受试者清醒,闭眼,安静平躺,尽量减少肢体活动以及大脑思维活动的状态。研究发现在静息状态下,大脑在低频范围内会进行自发性活动,同时不同脑区间也会存在固有的功能性连接[12]。FC分析法就是依据此现象,通过识别静息状态下相关脑区低频BOLD信号时间序列上的同步波动,来研究脑区间的功能整合作用[13]。此类研究方法包括种子相关分析法(seed-based correlation analysis, SCA)和独立成分分析法(independent component analysis, ICA)。

2.1.1 SCA

SCA通常选取先验感兴趣区(region of interest, ROI)作为“种子区”,分析种子区与全脑其他脑区的时间信号变化的相关性,从而描绘出种子区与其他脑区间的联系图谱。如赵斌等[14]在实验中对健康受试者针刺合谷穴,以双侧ACC、后扣带回皮质层(posterior cingulate cortex, PCC)等6个感兴趣区为种子点,通过对各种子点针刺前后静息态fMRI数据的分析,发现针刺的持续效应能引起静息态下多个脑网络的变化,如默认网络,面部初级感觉和运动区等。Zhang G等[15]在健康受试者的针刺试验中,运用SCA对受试者拔针5 min后和15 min后的静息态fMRI数据进行分析比较,结果显示拔针5 min后,以尾核为关键节点的功能网络涉及的脑区最多,而拔针15 min后,则以海马旁和下丘脑为关键节点的功能网络涉及脑区最多,因此推测针刺的持续效应所涉及的最大脑功能网络会随着时间的推移而呈动态变化。韩红艳等[16]对16例抑郁症患者进行针刺治疗前后的静息态fMRI扫描,并以杏仁核为种子点进行功能连接分析,发现患者右侧额上回、额中回与杏仁核之间的功能性连接强度较针刺治疗前减弱,因此推测针刺心包经穴位可能通过调节以杏仁核为种子点的脑功能网络来加强对负性情绪的调节作用。

2.1.2 ICA

ICA来源于盲源分离技术[17],即对采集到的所有混合成分进行分析,分离出各种相互独立的成分(如默认网络、注意力网络、躯体感觉和运动网络等),找出实验所需要的成分,同时排除外界干扰因素或人体本身的成分(如呼吸、心跳、生理噪音等)[18]。Li J等[19]在临床研究中对慢性腰背痛患者进行了为期4星期的针刺治疗,在疗程结束后,运用ICA发现治疗前活动减弱的默认网络区域(包括背外侧前额叶皮质层、内侧前额叶皮质层、扣带前回、楔前叶等)现已趋于正常水平。Chen X等[20]对膝关节炎患者进行针刺治疗的研究中,发现针刺治疗可以加强躯体感觉运动网络等多个静息态网络与扣带前回和前额叶内侧皮质层之间的功能性连接,从而激活下行痛觉调制通路而发挥镇痛作用。Fang J等[21]在对轻中度抑郁症患者进行经皮电刺激耳迷走神经治疗(transcutaneous vagus nerve stimulation, tVNS)的研究中,发现患者接受tVNS的治疗后,脑默认网络与迷走神经通路以及情感调节通路中的一些关键脑区间的功能性连接发生显著变化(如默认网络与岛叶前部和海马旁回的功能性连接减弱,而默认网络与楔前叶和眶前额叶皮质层之间的功能性连接加强),而这些功能性连接的变化又与抑郁症患者症状的减轻程度密切相关。

种子相关分析法与独立成分分析法是目前研究脑网络最为常用的数据分析方法。其中种子相关分析法因其简便、易于操作而得到国内外学者的广泛运用,但是由于种子区的选择源于先验知识,因此分析结果会随着种子区的选择而发生变化。

此外,种子相关分析法研究的是基于种子区的特定脑网络,难以观察整个大脑网络的变化。而独立成分分析法则无需先验知识,而是利用体素间的时间和空间联系,从得到的静息态数据中分离出不同的成分,从网络的角度直接研究针刺效应的作用机制[11]。但实际上独立成分分析法分离出来的成分确切个数尚无统一标准[18],且已分离出的各成分排序混乱[22],缺乏必要的生理意义。

2.2 低频波动振幅分析法(amplitude of low frequency fluctuations, ALFF)

ALFF通过对针刺前后静息态数据做傅立叶变换计算功率谱[23],可以计算出大脑内各体素低频振荡(0.01～0.08 Hz)的平均幅度值,随后将各体素的ALFF值与大脑平均ALFF值进行比较,从而反映各体素的自发性活动强弱情况[24]。如Zhang G等[25]在对10例健康受试者的内关穴进行针刺实验的研究中,运用低频振幅的分析方法对采集到的fMRI数据进行分析,发现默认网络内大部分区域例如扣带前回及扣带后回皮质层、楔前叶的ALFF值显著增加。Jia B等[26]在对8例轻度认知障碍患者和15位健康受试者进行针刺实验的研究中发现相比健康受试者,轻度认知障碍患者针刺后与认知相关的脑区,以及默认网络内的多个脑区的ALFF值显著增加。

2.3 局部一致性分析法(regional homogeneity analysis,ReHo)

ReHo是通过计算肯德尔和谐系数来衡量给定体素与周围体素之间的时间序列上的一致性[27],可以有效地观察静息状态下局部大脑的活动状态。如侯小燕等[28]在针刺治疗颈椎病颈痛的研究中,运用ReHo发现默认网络内部分脑区的ReHo值较治疗前明显增高。Liu Z等[29]对12例轻度认知障碍患者和12位健康受试者针刺前后的fMRI数据进行分析,发现轻度认知障碍患者相比健康受试者ReHo值下降的部分区域经针刺治疗后明显提高。

ALFF和ReHo都是通过观察局部神经元的自发性活动,来观察静息状态下针刺效应引起的脑功能变化,侧重的都是局部脑功能的变化。不同的是ALFF主要从能量代谢的角度来分析数据,其优点在于充分利用了数据的频域信息(研究表明大脑自发性活动主要集中在0.01～0.08 Hz[30],但其缺陷在于实验中产生的噪音可能会干扰数据分析,影响实验结果。而ReHo则是从时间序列一致性的角度来分析数据,其优点在于可以减轻生理噪音的干扰,客观反映各脑区的功能活动,但其缺陷在于无法直接反映远距离脑区间的功能连接[31]。

2.4 小世界模型分析法(small-world network analysis,SWN)

早期借助脑影像学技术如正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)、fMRI、EEG的很多研究都指出,人脑可以被看作一个复杂的功能性网络,具有“小世界”特性[32],即具有高汇聚、短路径的特点,使得功能整合和分化处于最大平衡[33]。SMN基于图论理论的原理,通过比较整个脑功能网络在针刺前后最短路径长度、集聚系数等数值,来观察脑功能网络“小世界”特性的变化。如Liu B等[34]对所有健康受试者足三里和足三里附近任意一处进行针刺,同时通过fMRI来观察针刺前后的脑功能网络变化,结果显示相比针刺假穴(足三里旁的任意一处皮肤),针刺足三里可以引起整个脑功能性网络拓扑结构的改变,影响脑功能网络的“小世界”特性。Bai L等[35]对轻度认知障碍的患者的太溪穴进行针刺,运用“小世界”模型分析法对针刺前后的数据进行分析,发现针刺后患者脑功能网络的“小世界”特性相比针刺前明显增加。Zhang Y等[36]在对18例健康受试者随机进行长时间或短暂的经皮穴位电刺激的研究中,发现长时间的经皮穴位电刺激会改变脑功能网络的“小世界”特性,影响局部脑功能网络和边缘系统间的短程连接。

SMN通过建立复杂网络的模型,能够从全局角度分析整个大脑功能网络的结构变化,但不同模态设备所构建出来的拓扑网络并不完全一致,因此实验结果也并不完全一致。其次, SMN侧重的是对整个大脑功能变化的分析,缺乏特异性,难以观察特定脑功能网络的变化。

2.5 PET

人脑组织的能量供给主要来源于葡萄糖,因此葡萄糖的代谢率能够反映局部脑功能状况。PET基于此原理,通过比较针刺前后脑代谢变化来观察针刺效应引起的脑功能变化[37]。近年来有研究发现针刺会影响脑功能网络的葡萄糖代谢情况。如Park MS等[38]对20例健康受试者进行针刺刺激,其间对针刺前后PET扫描得到的数据进行分析,发现针刺后受试者的额叶皮质区、左侧丘脑等区域葡萄糖代谢增高,而扣带回、海马旁回等默认网络区域的葡萄糖代谢率则明显降低。Yang M等[39]发现慢性偏头痛患者经针刺治疗后,扣带后回、楔前叶、顶下小叶等默认网络区域的葡萄糖代谢率较治疗之前明显增加。曾芳等[40]在对功能性消化不良患者进行针刺治疗的研究中发现,经过针刺治疗后患者双侧小脑、前扣带回、海马、海马旁回、楔前叶等边缘网络的葡萄糖代谢率较治疗之前显著降低,因此推测针刺主要通过调节边缘网络的脑功能异常活动来发挥治疗效应。

PET显像是近年来迅速发展起来的影像技术,其最大优势在于能够从分子水平上显示静息状态下脑内能量代谢和功能活动。但PET显像的不足主要在于显像剂,临床上使用的通常为非特异性显像剂,因此任何能使葡萄糖升高的疾病都可能导致实验结果的假阳性。此外相对CT、MRI等影像设备,PET显像空间分辨率低[41],并不能完全显示解剖结构,因此有时亦会影响实验结果的准确性。

2.6 弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)

DTI利用水分子弥散的各向异性,可反映水分子各向异性在白质内的扩散程度,以显示大脑白质神经纤维和功能束的走行方向[42],是观察人脑内部结构网络的一种有效方法。如Li K等[43]对12例无先兆的偏头疼患者进行4星期的针刺治疗,通过对患者治疗前后的DTI数据进行分析,发现患者右侧额顶叶网络(right frontal parietal network,RFPN)内部的功能性连接较治疗前显著增强。Bai L等[44]在针刺治疗中风患者的研究中,对针刺前后得到的fMRI和DTI数据进行分析,发现患者脑内与运动相关的功能网络的功能性连接较治疗前明显加强,且损伤的白质纤维也发生了重组。

DTI技术是目前唯一可在活体上观察脑白质纤维变化的技术,它能够直观地展示大脑结构在针刺过程中的变化。但有研究发现此类成像方法对大脑内复杂的神经纤维结构并不敏感,因此无法准确判断体素内的纤维走形情况[45]。

3 脑网络分析法在针刺效应研究中的不足及展望

脑网络分析法对针刺效应作用机制的研究表明,针刺作用与脑区的激活以及这些脑区间的功能连接相关。静息状态下脑网络分析法对于研究针刺效应的作用机制相对于任务态下的研究更加有效,因为这些数据的采集并不需要患者执行任何任务或者接受任何刺激,同时还可以有效地区分针刺穴位引起的躯体感受效应与治疗效应。由于研究静息态脑网络的方法众多,数据收集与分析方法存在明显异质性,这使得研究过程难以重复,研究结果难以标准化。其次,数据采集时间的差异是目前研究中的另一个局限性,研究者可对患者单次针刺前后或多次针刺前后采集的数据进行分析,因此数据采集的间隔差异可能直接影响研究结果。

未来的脑网络分析法对针刺效应作用机制的研究需要进行更多以患者为载体的临床研究,通过加大样本量来增加已有研究结果的可信性;需要更多的纵向研究来评估针刺的治疗效应与脑网络变化之间的动态相关性;同时也需要关注患者自身脑功能网络与脑结构网络间的联系。脑网络分析法是否有助找到评价针刺效应的生物学指标,是否可以成为打开针刺效应作用机制大门的敲门砖?这需要今后更加深入的研究。

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Application of Brain Network Analysis to the Study of Acupuncture Effect

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,200040,

Acupuncture therapy is a therapeutic method in traditional Chinese medicine. Its clinical efficacy has widely accepted internationally but its mechanism of action is still unclear. In recent years, more and more researchers began to use brain network analysis to explore the mechanism of action of acupuncture. This article reviews the significance of brain network analysis in the study of acupuncture effect, that is, brain network analysis can effectively assess changes in cerebral function in chronic pain and observe the real therapeutic effect of acupuncture. It also reviews various methods of brain network analysis, including brain functional connectivity (FC) analysis, amplitude of low frequency fluctuations (ALFF) analysis, regional homogeneity (ReHo) analysis, small-world network (SWN) analysis, positron emission computed tomography (PET) and diffusion tensor imaging (DTI); the shortcomings and prospects of brain network analysis in the application of acupuncture. A summary of the newest research advances in the application of brain network analysis to the study of acupuncture effect provides a certain reference for the future scientific study.

Brain network analyssi; Acupuncture therapy; Acupuncture effect; Action mechanism; Research advance

1005-0957(2017)05-0629-06

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.05.0629

上海市科学技术委员会项目(14401932800,14ZR1405000)

邹燕(1992—),女,2015级硕士生,Email:zouyan_0208@163.com

李霁(1968—),男,副教授,硕士生导师,硕士,Email:liji_2016@163.com

2016-10-06