抗NMDAR脑炎治疗的研究进展

钱颖，曹秉振

(第二军医大学济南临床医学院 济南军区总医院，济南250031)

抗NMDAR脑炎治疗的研究进展

钱颖1，曹秉振2

(第二军医大学济南临床医学院 济南军区总医院，济南250031)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种抗NMDAR抗体相关的自身免疫性脑炎，临床症状多以神经精神症状为主。临床主要通过典型的临床症状结合脑脊液和(或)血清抗谷氨酸NR1免疫球蛋白G抗体阳性诊断。早期治疗可明显改善患者预后，但目前尚无统一治疗方案。由肿瘤引发的抗NMDAR脑炎患者需先行抗肿瘤治疗。一旦确认抗NMDAR脑炎，应立即开展免疫治疗，如以激素、免疫球蛋白、血浆置换为主的一线免疫治疗，以利妥昔单抗、环磷酰胺为主的二线免疫治疗。免疫治疗效果不佳者可尝试长程免疫治疗和鞘内注射。此外，还可针对抗NMDAR脑炎的临床症状，选用抗神经精神疾病药物或电休克治疗等缓解患者症状。

自身免疫性脑炎；抗N-甲基-D-天冬氨酸受体；治疗

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种自身免疫性脑炎，常发生于罹患卵巢畸胎瘤的年轻女性，临床表现为迅速进展的精神行为异常，记忆力减退，运动、语言、意识、睡眠障碍，癫痫发作，通气失调和自主神经功能紊乱等[1]。抗NMDAR脑炎通过典型的临床症状结合脑脊液和(或)血清抗谷氨酸(Glu)NR1免疫球蛋白G(IgG)抗体阳性即可明确诊断。抗NMDAR脑炎存在一定的自愈倾向，但因其可致癫痫大发作、中枢性低通气等致命性症状，故明确诊断后应尽早治疗。目前对抗NMDAR脑炎的治疗方案有多种，如抗肿瘤治疗、免疫治疗、对症支持治疗等[1]，但效果不一，且尚无统一标准。本文结合文献就抗NMDAR脑炎治疗的研究进展作一综述。

1 抗NMDAR脑炎概述

2007年，Dalmau等[2]在卵巢畸胎瘤患者体内发现了抗海马和前额叶神经细胞膜的NMDAR抗体，并提出了抗NMDAR脑炎的诊断。研究发现，抗Glu NR1 IgG1、IgG3是抗NMDAR脑炎的作用抗体，其不依赖受体的其他亚基，而是直接作用于受体胞膜外抗原表位，即Glu NR1第369位氨基酸，从而可逆性地使突触后膜NMDAR内化、密度减低、功能下降。NMDAR复合物广泛存在于中枢神经系统中，尤其是海马和大脑皮层中，其可提供诸多配体的结合位点，参与细胞内信号转导、兴奋神经递质、突触传递及可塑等，从而调节学习、记忆、认知、行为等多种功能。目前认为，抗NMDAR抗体是由于肿瘤组织异位表达NMDAR，刺激机体产生NMDAR抗体，作用于神经系统而致病。临床上多通过典型的临床症状及脑脊液和(或)血清抗Glu NR1 IgG抗体阳性明确诊断[3]。但仍需同其他自身免疫性脑炎、病毒性脑炎、精神疾病等鉴别。

1.2 抗NMDAR脑炎的治疗 抗NMDAR脑炎主要治疗方法有抗肿瘤治疗、免疫治疗、对症支持治疗。抗NMDAR脑炎多由肿瘤继发引起，一旦发现肿瘤，需早期切除。抗NMDAR脑炎神经损害多由自身免疫的过表达引起，故早期免疫治疗有助于缓解症状。对症支持治疗虽不能解除病因，但能缓解症状，降低病死率。

1.2.1 抗肿瘤治疗 目前认为，部分抗NMDAR脑炎是由肿瘤组织异位表达NMDAR，刺激机体产生NMDAR抗体并作用于神经系统继发引起的。临床上多种肿瘤可引起抗NMDAR脑炎，如卵巢细胞瘤、小细胞肺癌等。抗NMDAR脑炎虽然存在潜在的致死风险，但大多数患者在免疫治疗及抗肿瘤治疗后可逐渐恢复[1]。Seki等[4]研究发现，与未行肿瘤切除患者比较，越早手术，患者低通气和不随意运动时间缩短越明显。Iizuka等[5]研究发现，未行肿瘤切除而仅给予免疫治疗患者虽然也能恢复，但接受重症监护和通气支持的时间较行肿瘤切除联合免疫治疗患者明显延长。

1.2.2 免疫治疗 虽然一些观点认为，抗NMDAR脑炎可以自愈，并且存在一些伴随癫痫持续状态的抗NMDAR脑炎患者在没有经历肿瘤切除和免疫治疗亦能痊愈。但这些患者经历了非常长的临床病程和住院时间[5]。因其精神症状的解除需抑制免疫应答反应，所以一旦抗NMDAR脑炎被确认，应立即开展免疫治疗。成功的免疫治疗方案取决于两个因素：足疗程和足强度[6]。一旦病情改善，患者可在数周至数月内完全康复。因此，当患者临床症状开始缓解，脑脊液和血清中的相应抗体水平明显降低时可停止治疗，不需要进一步免疫维持治疗[7]。免疫治疗包括一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程免疫治疗和其他免疫治疗。

1.2.2.1 一线免疫治疗 目前，临床常用的一线免疫治疗主要包括免疫球蛋白、糖皮质激素、血浆置换的单独或联合应用。①免疫球蛋白：免疫球蛋白因其具有免疫调节功能而被广泛用于自身免疫性疾病。免疫球蛋白主要通过封闭Fc受体Nagata、抑制补体激活Ig、促进内源性IgG清除、中和自身抗体和上层抗体等方面调节自身免疫。临床上常用静脉给予免疫球蛋白2 g/kg，3～5天输完，一般持续治疗2～4个周期。②糖皮质激素：目前糖皮质激素主要用于各种炎症及自身免疫性疾病。大剂量糖皮质激素通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。激素冲击治疗经常使用强的松1 g持续5天，规律减量至60～80 mg/d。在消化道溃疡及出血患者中，需使用胃黏膜保护剂，且空腹患者禁行激素冲击治疗[8]。大剂量长疗程激素治疗可引起水、电解质、糖、蛋白质平衡紊乱及肥胖，最终导致以向心型肥胖、痤疮、多毛症、无力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病为主要表现的库欣综合征[9]。维生素D及钙剂需用于预防骨质疏松症。③血浆置换：血浆置换能够在较短时间内有效清除体内NMDAR抗体，其原理是将患者血液引出后对血浆和血细胞成分分离，弃去血浆，再将细胞成分和新鲜的冰冻血浆回输患者体内，以达到直接去除致病抗体的目的，但抗NMDAR抗体具有鞘内合成的特点，而部分患者确诊时血清抗NMDAR抗体阴性，仅有脑脊液抗NMDAR抗体阳性。因此，血浆置换可能对抗NMDAR脑炎缺少针对性。因中心静脉置管可增加感染风险，故临床上采用血浆置换用于治疗抗NMDAR脑炎的研究较少[10]。

1.2.2.2 二线免疫治疗 当一线免疫治疗失效时可启动二线免疫治疗。二线免疫治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺单独或联合应用。在免疫治疗开始或肿瘤切除后4周内症状无明显改善、mRS评分维持在4分及以上被认定为初始治疗无效。Titulaer等[11]研究发现，在中位随访24个月的抗NMDAR脑炎患者中，适当的免疫治疗和肿瘤切除可使81%的患者神经系统症状得到明显改善；单用或联合应用利息妥单抗和环磷酰胺的二线免疫治疗可显著改善一线治疗无效患者症状，并可减少复发率。①利妥昔单抗：利妥昔单抗可杀伤B细胞，减少B细胞分泌的抗体，还可抑制T细胞功能，可用于包括抗NMDAR脑炎在内的多种自身免疫性疾病。作为二线免疫治疗的主要药物，目前利妥昔单抗用于难治性抗NMDAR脑炎的报道越来越多。利妥昔单抗单一治疗时，成人的推荐剂量为375 mg/m2，每周1次，连用4周。治疗期间应持续心电血压监测[8]，对出现呼吸系统症状和低血压患者至少监测24 h。但利妥昔单抗治疗自身免疫性脑炎属于非药物说明书适应证应用，合并肺部感染或乙肝等疾病亦不宜使用[10]。②环磷酰胺：环磷酰胺属于氮芥类烷化剂，可经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥，通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制新合成的DNA，少数可与RNA交联破坏细胞的转录与翻译，对细胞周期S期作用最明显。此外，环磷酰胺还能抑制淋巴母细胞的生长、发育，阻断T、B淋巴细胞发育，抑制细胞和体液免疫。目前，环磷酰胺的推荐使用量为每月1 g[10]；也有推荐与利妥昔单抗联合应用：环磷酰胺(750 mg/m2，与第一剂利妥昔单抗同用)，随后每月1次环磷酰胺[12]。

1.2.2.3 长程免疫治疗和鞘内免疫治疗 长程免疫治疗和鞘内免疫治疗可作为重症抗NMDAR脑炎治疗的辅助或添加方案。长程免疫治疗：经常应用吗替麦考酚酯(1 000～1 500 mg/d)或硫唑嘌呤(100 mg/d)，至少1年；上述两种药物均为具有免疫抑制作用的抗代谢药物，可通过抑制淋巴细胞的代谢、增殖而达到免疫抑制作用。地塞米松与甲氨蝶呤的鞘内注射具体操作过程同腰穿。甲氨蝶呤常作为化疗药物应用，鞘内注射可减少其全身不良反应。国内有研究观察了3例ICU重症抗NMDAR脑炎患者经一线、二线免疫治疗无明显好转，转为接受鞘内注射治疗，3例患者鞘内注射4～5次后症状明显改善，脱离呼吸机转出ICU[10]。

1.2.2.4 其他免疫治疗 硼替佐米可干扰免疫细胞的促炎症反应，并能降低浆细胞和抗体的产生。抗NMDAR脑炎患者脑内存在大量的B细胞和浆细胞，故硼替佐米可用于治疗抗NMDAR脑炎[13，14]。有研究报道，2例抗NMDAR脑炎女性患者在足量足疗程激素治疗、血浆置换、免疫球蛋白、利妥昔单抗治疗后病情无改善，在硼替佐米治疗后得到缓解，且在随访中未发现潜在的不良反应，尤其是神经系统不良反应[15]。另有2例抗NMDAR脑炎患者在联合应用利妥昔单抗和硼替佐米后得到缓解[16]。说明硼替佐米可用于其他治疗方案无反应的严重抗NMDAR脑炎患者。

1.2.3 对症支持治疗

1.2.3.1 抗精神病药物 抗NMDAR脑炎最常见的症状为精神行为异常，随着病情发展可出现精神分裂样症状、情感障碍、认知和记忆功能障碍、行为改变、木僵和模仿动作、不自主动作、肌张力障碍等。已有文献报道，使用常规抗精神病药物(如氟哌啶醇、氯丙嗪等)及非典型抗精神病药物(如奥氮平、喹硫平、利培酮等)，极端情况下使用戊巴比妥或芬太尼可诱导昏迷[17]。但因上述药物疗效有限，在减轻症状的同时可增加肌张力障碍及其他肢体异常活动的潜在风险，通常不推荐使用。非典型的抗精神病药物也被用于治疗某些特定的精神症状，但收效甚微[18]。睡眠障碍在抗NMDAR脑炎及其他类型的自身免疫性脑炎中常见[19]，常用的有N-乙酰-5-甲氧基色胺、可乐定、曲唑酮、苯二氮卓类(氯羟去甲安定、氯硝西泮、安定)及加巴喷丁。镇静药的给药剂量需随着个体耐受情况而不断改变，以维持正常的睡眠-觉醒周期[20]。对于经逐步加量的苯二氮卓类及不典型抗精神病药治疗后仍然无效的反复觉醒患者，曲唑酮可增加疗效。但上述药物的推荐有效剂量并未确定。镇静剂(如咪达唑仑、安定、水合氯醛等)对烦躁、激动等神经精神症状有一定效果，在临床上已广泛用于神经精神系统疾病。因椎体外系的不良反应，苯二氮卓类和苯海索等抗神经精神疾病不作为抗NMDAR脑炎肢体活动异常的常规治疗方案。传统运动损害药物(如左旋多巴)和中枢神经系统抗胆碱能药物对运动损伤更有效，可能是由于抗NMDAR脑炎患者的运动异常不是单纯来源于基底节损害，还涉及多巴胺路径[20]。有研究认为，采用抗神经精神疾病药物治疗抗NMDAR脑炎患者获益较小，但不良反应却随着用药剂量地增加而不断增多[21]。这些不良反应的产生可能与肌张力障碍、神经阻滞剂恶性综合征等有关，并且停药后症状多终止。因此，在抗NMDAR脑炎的治疗中应谨慎使用抗神经精神疾病药物，以前的报道中也注意到了在抗NMDA受体脑炎患者中抗精神病药物相关不良事件[22,23]。

1.2.3.2 抗癫痫药物 抗NMDAR脑炎患者常伴有癫痫症状，且症状多在发病数月内缓解。因癫痫具有致死风险，在癫痫和癫痫持续状态期间可使用抗癫痫药物[24]。部分患者在没有证明癫痫时可给予经验性用药，在症状得到控制后应及早停药以减少潜在的不良反应[20]。

1.2.3.3 电休克疗法(ECT) ECT可用于治疗抗NMDAR脑炎患者的肌张力障碍。抗神经精神疾病药物治疗抗NMDAR脑炎患者的肌张力障碍时，可引起症状加重和神经阻滞剂恶性综合征[25]。目前认为，ECT用于治疗主要表现为肌张力障碍、痉挛症状的感染性脑炎[26]和流行性脑炎患者较为安全。目前对于抗NMDAR脑炎应用ECT治疗的时机还不十分明确，但即使在其他治疗失败后，ECT仍然有效。有助于诊断抗NMDAR脑炎的症状往往出现的较迟，故ECT可用于抗NMDAR脑炎明确诊断之前。动物研究表明，ECT上调NMDAR可能是由于在电刺激下激发组织血纤维蛋白原受体迅速增加而引起的，但目前尚缺乏相关的人体数据研究，其结论仍有待于研究验证[27,28]。

综上所述，抗NMDAR脑炎的临床症状严重，但早诊断、早治疗可治愈；目前对抗NMDAR脑炎的主要治疗方法有抗肿瘤治疗、免疫治疗、对症支持治疗，但尚无统一的标准治疗方案，还存在诸多问题，尤其是免疫治疗，如一线免疫治疗的重复周期及二线免疫治疗介入时间、长期免疫治疗的必要性及效果、鞘内注射的针对性等。

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国家自然科学基金资助项目(81671631)。

曹秉振(E-mail： caobz_xia@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.038

R742

A

1002-266X(2017)48-0110-04

2017-03-21)