胃癌组织POSTN mRNA表达与患者预后关系的大数据分析

钟若雷，汪理，刘涛，余阳，刘文，袁林

(1江汉大学附属医院武汉市第六医院，武汉430015；2华中科技大学同济医学院附属协和医院)

胃癌组织POSTN mRNA表达与患者预后关系的大数据分析

钟若雷1,2，汪理2，刘涛2，余阳1，刘文1，袁林1

(1江汉大学附属医院武汉市第六医院，武汉430015；2华中科技大学同济医学院附属协和医院)

目的探讨胃癌组织POSTN mRNA表达与患者预后的关系。方法利用Kaplan-Meier plotter在线生存分析数据库对胃癌组织POSTN mRNA表达与患者预后的关系进行大数据分析。结果全部876例胃癌患者癌组织POSTN mRNA表达与其总生存时间(OS)有关(P<0.05)。按Lauren分类分层，肠型胃癌组织POSTN mRNA表达、弥漫性胃癌组织POSTN mRNA表达均与患者OS有关(P均<0.05)。按性别分层，男性、女性胃癌患者胃癌组织POSTN mRNA表达均与其OS有关(P均<0.05)。按HER2表达情况分层，HER2表达阴性及阳性胃癌患者胃癌组织POSTN mRNA表达均与其OS有关(P均<0.05)。按临床分期分层，Ⅰ、Ⅱ期胃癌患者胃癌组织POSTN mRNA表达与其OS无关(P均>0.05)，Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者胃癌组织POSTN mRNA表达均与其OS有关(P均<0.05)。按病理分级分层，Ⅰ级胃癌患者胃癌组织POSTN mRNA表达与其OS有关(P<0.05)，Ⅱ、Ⅲ级胃癌患者胃癌组织POSTN mRNA表达均与其OS无关(P均>0.05)。按治疗方式分层，采用单纯手术治疗及采用5-FU为基础的辅助治疗配合手术治疗的胃癌患者胃癌组织POSTN mRNA表达均与其OS有关(P均<0.05)。结论胃癌组织POSTN mRNA表达与患者预后有关。POSTN mRNA能够作为胃癌患者预后的独立预测因子。

胃癌；POSTN基因；胞外基质骨膜蛋白；生存分析；大数据分析

胃癌是中国人群中发病率及病死率最高的四种恶性肿瘤之一[1]。POSTN是一种细胞外基质骨膜蛋白，在胃癌中高表达，并且在胃癌进展及转移中发挥重要作用[2,3]。POSTN主要通过FAK/Src、Wnt和PI3K/AKT信号通路来促进胃癌进展[4]，POSTN还参与上皮间质转化(EMT)[4]、肿瘤干细胞功能维持[5,6]等，但胃癌组织POSTN mRNA表达是否与胃癌患者预后有关尚不明确。2016年5月～2017年1月，本研究采用大数据分析方法对此进行了研究。现报告如下。

1 资料与方法

采用Kaplan-Meier plotter在线生存分析数据库[7](KMplot数据库，http://kmplot.com/analysis/)分析胃癌组织POSTN mRNA表达与胃癌患者总生存时间(OS)的关系。KMplot数据库中包含基因表达综合数据库(GEO)来源的876例胃癌患者的POSTN mRNA表达以及临床随访信息，临床随访信息包括性别、胃癌Lauren分类、临床分期、病理分级、HER2状态以及治疗等。Kaplan-Meire曲线是由POSTN探针(Affymetrix ID 214981_at)预测生成。选用的预测参数是OS，用中位值高低表达，最佳分割值自动选择；限制条件为Lauren分类(肠型胃癌、弥漫性胃癌)、临床分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)、病理分级(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级)、HER2表达情况(阳性和阴性)、治疗方式(单纯手术、5-FU为基础的辅助治疗配合手术)。结果以风险比(HR)和95%可信区间(95%CI)表示，Log-Rank检验的P值≤0.05说明胃癌组织POSTN mRNA表达与此类胃癌患者OS有相关性。

2 结果

876例患者癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.52，95%CI为1.28～1.82,P<0.05)。按Lauren分类分层，肠型胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.53，95%CI为1.12～2.10,P<0.05)，弥漫性胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.93，95%CI为1.36～2.75,P<0.05)。按性别分层，男性患者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.58，95%CI为1.27～1.97,P<0.05)，女性患者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.88，95%CI为1.31～2.70,P<0.05)。按HER2表达情况分层，HER2表达阴性者胃癌组织POSTN mRNA表达与患者OS有关(HR=1.55，95%CI为1.24～1.94,P<0.05)，HER2表达阳性者胃癌组织POSTN mRNA表达与患者OS有关(HR=1.58，95%CI为1.20～2.08,P<0.05)。按临床分期分层，Ⅰ、Ⅱ期者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS无关(P均>0.05)，Ⅲ期者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.36，95%CI为1.01～1.84,P<0.05)，Ⅳ期者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.89，95%CI为1.01～1.84,P<0.05)。按病理分级分层，Ⅰ级者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=2.55，95%CI为1.02～6.36,P<0.05)，Ⅱ级者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS无关(P>0.05)，Ⅲ级者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.50，95%CI为1.01～2.25,P<0.05)。按治疗方式分层，行单纯手术治疗者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=1.71，95%CI为1.26～2.31,P<0.05)，采用5-FU为基础的辅助治疗配合手术者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关(HR=0.65，95%CI为0.43～0.97,P<0.05)。

3 讨论

POSTN基因位于人染色体13q13.3，其编码的POSTN蛋白是一种胞外基质骨膜蛋白。研究表明，POSTN蛋白在多种恶性肿瘤组织中呈高表达，如乳腺癌、肺癌、肝癌等。黄琳等[8]用免疫组织化学法检测正常胃组织、癌旁组织以及胃癌组织的POSTN蛋白表达水平，发现POSTN蛋白在胃癌组织中表达明显增高，且与胃癌的分化程度关系密切。Li等[2]发现，在正常胃黏膜以及良性胃黏膜病变组织中POSTN mRNA和蛋白水平均较低，但在胃癌组织中以及转移的淋巴结组织中表达水平增高，且其表达与肿瘤分期具有相关性，这些结果都提示POSTN在胃癌的进展以及转移过程中发挥重要作用。本研究全部876例患者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关，与上述研究结果相符。

Lauren[9]在1965年将胃癌分为肠型胃癌和弥漫型胃癌，该分类方法一直沿用至今，能很好地反映胃癌的病因、发病机制、流行病学特征以及生物学行为。本研究中我们在肠型胃癌和弥漫型胃癌中比较POSTN mRNA水平与OS之间的关系，结果显示在上述两种分类的胃癌中，胃癌组织POSTN mRNA表达水平与OS均有关。男性、女性患者POSTN mRNA表达与OS均有关，提示POSTN mRNA作为胃癌预后相关分子标记物适用于不同Lauren分类和不同性别的胃癌患者。

本研究结果显示，胃癌为早期(Ⅰ期和Ⅱ期)者胃癌组织POSTN mRNA表达与患者OS无关，但晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关。我们分析早期胃癌患者的预后相对较好，可能导致胃癌组织POSTN mRNA表达与OS的相关性并不明显，但在预后较差的晚期胃癌中则体现出较强的相关性。在不同病理分级的胃癌患者中我们发现Ⅰ和Ⅲ级胃癌患者胃癌组织中POSTN mRNA表达与OS有关，但在病理分级Ⅱ级的胃癌患者胃癌组织POSTN mRNA表达与OS无关。

HER2/neu属于表皮生长因子受体HER家族，编码185 kD的跨膜酪氨酸受体，HER2在34%左右的浸润性乳腺癌患者中过表达，患者生存期短[10]。但近来很多的研究都表明HER2基因在6%～35%的胃癌患者中呈基因扩增及高表达[11～13]，应用抗HER2的靶向治疗药物曲妥单抗可延长患者OS。本研究结果显示，HER2阴性、阳性患者癌组织POSTN mRNA表达与OS均有关，符合预期。既往有研究发现，POSTN可能通过Akt/p53途径影响胃癌细胞对顺铂或5-FU的反应[14]。本研究结果显示，在接受5-FU为基础的辅助治疗并配合手术治疗的胃癌患者中，胃癌组织POSTN mRNA表达与OS有关，与单纯能接受手术治疗的患者相同。

综上所述，胃癌组织POSTN mRNA表达与胃癌患者预后有关。POSTN mRNA能够作为胃癌患者预后的独立预测因子。

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湖北省自然科学基金资助项目(2015CFB621)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.028

R735.2

B

1002-266X(2017)48-0082-03

2017-04-09)