胃癌外科治疗进展

张一楠 季鑫 季加孚

·述 评·

胃癌外科治疗进展

张一楠 季鑫 季加孚

胃癌是常见的恶性肿瘤，在世界范围内，胃癌的死亡率居所有恶性肿瘤的第3位，每年死亡病例超过70万例[1]。东亚为胃癌的高发地区，我国胃癌病例数占全世界的40%以上[2]。据统计，我国胃癌的发病率居所有恶性肿瘤第2位，仅次于肺癌，2011年我国新发胃癌42万余例，胃癌死亡病例近30万例，给我国造成了沉重的经济及社会负担[3]。

在本世纪初，通过一系列临床研究，确立了胃癌D2手术作为标准胃癌根治术，其中比较著名的是Dutch研究，通过15年的长期随访，证明D2胃癌根治术较D1手术，其局部复发率及胃癌相关死亡率均较低[4]。而Schwarz及Karpeh等[5-6]通过大规模回顾性研究，发现进展期胃癌淋巴结清扫数量在15枚以上时，N分期会更加准确。在上述研究的基础上，制定了胃癌外科治疗的规范，形成了现有的胃癌外科治疗指南。

近十几年，针对胃癌外科治疗的手术方式、范围等方面，开展了很多研究。本文将分别对早期胃癌、进展期胃癌及晚期胃癌外科治疗的进展做一评述。

一、早期胃癌

早期胃癌的定义为局限于黏膜层或黏膜下层的胃癌，无论其大小、大体类型或是否有淋巴结转移[7]。早期胃癌的淋巴结转移率较低，其预后较好，5年生存率可超过90%[8]。因而早期胃癌临床研究主要集中在2方面，改变手术方式及缩小手术范围。

1.早期胃癌腹腔镜手术 1994年，Kitano等[9-10]成功实施了腹腔镜辅助根治性远端胃切除术(LADG)并采用毕I式吻合，在这之后，由于其切口小、术后快速康复、住院时间短等优势，腹腔镜技术在早期胃癌中的应用越来越广泛。在一系列回顾性研究的基础上，日本、韩国对腹腔镜技术在早期胃癌中的应用分别进行了Ⅱ期及Ⅲ期临床试验。

日本的JCOG 0703临床试验证实，在临床分期为ⅠA期及ⅠB期、可行根治性远端胃切除的病人中，LADG及D1+或D2淋巴结清扫是安全的[11]。在此基础上，进一步开展了Ⅲ期临床试验JCOG 0912，目的是证实临床分期IA期及IB期胃癌病人行LADG的无复发生存率不劣于传统开腹手术，目前该研究已完成入组，其短期结果提示LADG是安全有效的，该研究长期随访预计2018年完成[12]。

韩国的KLASS临床试验证明，在临床分期为Ⅰ期的胃癌病人中，LADG与传统开腹手术比较，其术后并发症及死亡率方面无显著差异，证实了LADG的安全性[13]。在此基础上，开展了多中心随机对照Ⅲ期临床试验KLASS 01，该试验的研究终点为5年生存率，目前已经完成入组，其短期安全性研究结果表明，LADG术后并发症优于传统开腹手术，主要体现在较少的切口并发症[14]。KLASS 01长期随访结果已于2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表，结果显示在临床分期Ⅰ期的胃癌病人中，LAGD的5年生存率不劣于传统开腹手术，可将LAGD作为Ⅰ期胃癌病人治疗方法。

此外，韩国的Ⅰ期胃癌腹腔镜辅助全胃切除术临床研究(KLASS 03)、日本的Ⅰ期胃癌腹腔镜辅助全胃或近端胃切除临床试验(JCOG 1401)、单孔腹腔镜相关的临床研究也在入组或随访中。笔者相信，随着腹腔镜技术的日臻成熟以及KLASS 01、JCOG 0912等研究的随访结果正式公布，早期胃癌腹腔镜治疗会逐渐取代传统开腹手术。

2.近端胃切除及双通道吻合 双通道吻合作为近年来早期胃癌近端胃切除术后新型吻合方式，因其较好的抗反流作用被越来越多外科医师所采纳。其基本要点为：近端胃切除后①食管-空肠吻合;②距食管-空肠吻合口下方10 cm行残胃-空肠侧侧吻合;③残胃-空肠吻合口下方20 cm行端侧空肠-空肠吻合。该吻合方法优势在于，相对于全胃切除+Roux-en-Y吻合，保留了远端胃，有助于维生素B12吸收，避免贫血，同时最大程度抗反流，提高生活质量[15-16]。目前已有数个针对双通道吻合的临床研究，待其结果揭晓后，能更好地推广该吻合方式。

3.前哨淋巴结导航手术 有关胃癌前哨淋巴结技术的探索始于本世纪初，之后不断有研究证实其用于早期胃癌导航手术的可行性。Kitagawa等[17]进行了多中心前瞻性研究，证明利用放射性同位素及染料颗粒的双示踪技术进行前哨淋巴结显影是安全可行的，该研究进一步指出pT2及肿瘤大于4 cm时前哨淋巴结技术假阴性率偏高。韩国SENORITA试验是一项多中心前瞻性临床试验，其目的为验证腹腔镜前哨淋巴结池清扫(sentinel basin dissection, SBD)技术在胃癌保留器官手术中应用的可行性，纳入标准为临床分期T1-2N0M0、肿瘤小于4 cm的胃癌病人，目前已完成Ⅲ期临床试验之前的质控研究，证实了前哨淋巴结技术在判断早期胃癌淋巴结转移方面具备较高的敏感性及特异性，之后开展的Ⅲ期临床试验将验证在符合纳入标准的早期胃癌病人中，SBD+保留器官手术的生存不劣于传统胃癌根治术[18]。笔者总结早期胃癌前哨淋巴结技术的有关研究，认为以下因素是该技术应用于早期胃癌治疗的关键，包括病人选择、前哨淋巴结示踪方法、术中快速病理检查等，只有解决好这些关键的技术细节，才能更好地推广前哨淋巴结技术在早期胃癌中的应用。

二、进展期胃癌

D2根治术作为进展期胃癌标准手术，已被东亚国家及越来越多西方国家所认同。进展期胃癌的外科研究主要体现在手术范围的进一步探索与研究。

1.全胃切除联合脾切除 距报道，进展期上三分之一胃癌第10组淋巴结转移率为10%～20%[19]。在清扫第10组淋巴结时是否需切脾存在争议。在此基础上，日本临床肿瘤研究协会设计并实施了JCOG 0110临床试验。该试验为多中心前瞻性随机对照临床试验，纳入非大弯侧进展期胃上部癌505例，随机分为保脾组及切脾组，结果显示5年生存率差异无统计学意义，且切脾组术中失血量及并发症更多。据此，JCOG 0110临床试验得到结论，在没有侵犯胃大弯侧的上三分之一进展期胃癌行根治性全胃切除时，没有必要切除脾脏[20]。

2.淋巴结清扫范围 在D2根治术确立为进展期胃癌标准术式后，是否进一步扩大淋巴结清扫范围尚存争议。根据日本胃癌分类规约，腹主动脉旁淋巴结属于N3淋巴结，而国际抗癌联盟(UICC)将腹主动脉旁淋巴结转移归为M1。JCOG 9501临床试验纳入进展期胃癌病人共计523例，随机分为D2根治术及D2根治术加腹主动脉旁淋巴结清扫。结果提示，腹主动脉旁清扫组手术时间更长、术中失血更多，然而其5年生存率与标准D2根治术差异无统计学意义。JCOG 9501临床试验得出结论，在进展期胃癌中不必常规进行腹主动脉旁淋巴结清扫[21]。

此外，JCOG 9501及COACT 1001等临床试验均提示偏早期的进展期胃癌中，11p组及12a组淋巴结转移率极低，因而韩国开展了的一项多中心随机对照试验ADDICT临床试验，目的是验证ⅠB期及Ⅱ期(除T1N1外均为进展期)胃癌行D1+手术的可行性，预计2021年完成研究。

3.网膜囊切除 在T3及T4a进展期胃癌中，为了彻底切除潜在的小网膜囊中的微转移，网膜囊切除术，即切除横结肠系膜及胰腺被膜，是常规进行的，但其效果未被大规模临床试验所证实[22-23]。JCOG 1001临床试验纳入1 204例T3或T4a进展期胃癌病人，随机分为网膜囊切除及非网膜囊切除组，其中期分析结果已于2017年ASCO年会公布，小网膜囊切除组与非小网膜囊切除组比较，具有更长的手术时间及更多的术中出血，然而3年生存率略低(83.3%比86.0%)。该临床试验得出结论：临床分期T3及T4a胃癌病人不必常规切除小网膜囊[24]。

4.进展期胃癌腹腔镜手术 局部进展期胃癌病期相对较晚、淋巴结转移率较高，其腹腔镜手术难度较大。随着腹腔镜技术的不断提高，在选择的进展期胃癌病人中实施腹腔镜手术似乎取得了不错的疗效。一些Ⅱ期临床试验，比如日本的JLSSG0901及韩国的COACT 1001临床试验，均证实了进展期胃癌行LADG是安全可行的，并且能达到D2淋巴结清扫[25-26]。在此基础上，中国、韩国分别开展了相关的Ⅲ期临床试验以验证进展期胃癌腹腔镜手术远期生存不劣于传统开腹手术，分别为CLASS-01及KLASS-02临床试验。其中CLASS-01临床试验已经完成入组并发表了短期安全性报告，证实进展期胃癌行腹腔镜手术是安全的[27]。笔者认为，腹腔镜作为一种日益成熟的外科技术，有希望在进展期胃癌中发挥更大的作用。

5.热灌注治疗的应用 有些进展期胃癌病人，即便行标准胃癌根治术及辅助治疗后，仍很快发生腹膜转移，其原因可能是术前已经存在潜在的腹膜微转移及手术操作引起的肿瘤播散[28]。在理论上，进展期胃癌行胃癌根治术后加做腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)可杀死腹腔残余的癌细胞，提高无病生存率。目前已有小规模临床试验证实进展期胃癌应用腹腔热灌注化疗可降低复发率[29-30]。尚需进一步Ⅱ期及Ⅲ期临床试验证实其应用价值。

三、不可切除胃癌及Ⅳ期胃癌

1.转化治疗的概念及应用 在既有的认识中，不可完整切除的胃癌或Ⅳ期胃癌不应进行手术治疗。随着晚期胃癌治疗经验的积累，有学者提出了转化治疗的概念。转化治疗的概念为初期不可完整切除的胃癌经过化疗等辅助治疗后，进行以R0切除为目的的手术治疗。Yoshida等[31]利用新的生物学特征将Ⅳ期胃癌分为四类，其中第2类为两个以上或5 cm以上或靠近门脉系统的肝转移、腹主动脉旁及其他远处淋巴结转移以及其他器官受累，此类Ⅳ期胃癌可能是转化治疗的潜在人群。目前，一项国际多中心回顾性研究CONVO-GC-1正在进行，旨在探索Ⅳ期胃癌转化治疗策略。

2.胃癌腹膜转移治疗 腹膜转移是胃癌的常见转移方式，进展期胃癌经腹腔镜探查及细胞学检查后，发现腹膜转移的概率可高达20%，尤其是浆膜侵犯的胃癌[32]。

HIPEC利用热疗效应及局部高浓度化疗药物来杀灭腹膜转移癌。据报道，腹膜转移癌经过腹腔热灌注化疗/腹腔灌注化疗，联合系统化疗可达到转化治疗的目的进而进行R0切除，而隐匿性胃癌腹腔转移病人(P0CY1)的疗效最好，其中位生存可达36.9个月，提示仅有细胞学阳性的腹膜转移癌是转化治疗更好的适应证[33-34]。

肿瘤细胞减灭(CRS)术联合HIPEC是治疗腹膜转移胃癌的方法之一，在一项系统回顾研究中，CRS+HIPEC治疗胃癌腹膜转移病人的总体中位生存期为7.9个月，其中能达到CRS评分0分或1分的病人1年、2年及5年存活率为分别为43%、18%及13%，似优于系统化疗，而CRS评分是预后的最关键因素。然而该术式亦存在手术并发症多、术后恢复困难等问题，尚需更大规模临床试验证实其应用价值[35]。

3.胃癌肝转移的治疗 由于胃血液回流特点，肝脏亦是胃癌转移的常见部位。在一项多中心回顾性研究(KSCC1302)中，纳入了94例胃癌肝转移病人，对于肝转移病灶，行手术切除、射频消融或微波消融等治疗。对于有限肝转移病人(limited liver metastasis, LLM)，手术治疗预后优于其他Ⅳ期胃癌病人，其中位生存可达40.8个月，肝转移病灶数量以及原发病灶淋巴结转移数目是预后关键。该研究提示对于可切除的胃癌肝转移病人，手术治疗是可以考虑的[36]。有其他研究表明，对于胃癌肝转移病人行术前化疗，对于化疗有反应的病人预后较好，可作为筛选适合手术病人的条件之一[37]。笔者认为，对于可切除或经转化治疗可切除的肝转移，手术治疗会带来生存获益，该结论尚需更大规模临床试验证实。

四、总结

自从Billroth成功开展胃癌手术，胃癌的外科治疗已有百余年历史。在精准医学时代，胃癌的外科治疗从指南中的规范化治疗向个体治疗、精准治疗方向发展，对于各个分期的病人，乃至不同病理类型、分子类型病人采用不同的治疗策略。在胃癌外科领域，集中体现在手术方式微创化、手术范围更加精细。以腹腔镜技术为代表的微创手术正在逐渐替代传统开腹手术，手术切除范围亦越来越细化，在保证根治性的前提下，手术“越做越小”，尽可能保留组织及器官功能。这些变化的最终确立及落实，离不开严谨、科学的临床研究。只有通过这些临床研究，确立胃癌外科更加精细、规范的治疗策略，才可进一步改善病人的预后，提高病人的生活质量。

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100142 北京，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠肿瘤中心 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

季加孚，Email：jijiafu@hsc.pku.edu.cn

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10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.001

2017-05-28)