自噬-溶酶体途径与骨骼肌和膈肌萎缩的研究进展

邵 蕾(综述) 朱晓萍(审校)

(1同济大学医学院2014级临床医学硕士研究生 上海 200092; 2同济大学附属东方医院呼吸内科 上海 200120)

自噬-溶酶体途径与骨骼肌和膈肌萎缩的研究进展

邵 蕾1(综述) 朱晓萍2△(审校)

(1同济大学医学院2014级临床医学硕士研究生 上海 200092;2同济大学附属东方医院呼吸内科 上海 200120)

骨骼肌是人体重要的运动器官和能量代谢靶器官。呼吸肌是特殊的骨骼肌,因为它们在生命过程中持续运动。膈肌是最主要的吸气肌,相较外周骨骼肌,其血供更为丰富,抗疲劳能力和氧化代谢能力更强。多种疾病状态下均可出现骨骼肌和膈肌萎缩及功能异常。肌萎缩的主要机制为蛋白分解增加而蛋白合成下降,而病理状态下肌萎缩主要由肌肉蛋白分解增加造成。自噬-溶酶体(autophagy-lysosome,AL)途径在维持骨骼肌质量动态平衡中起重要作用,其主要功能是将细胞质中多余或损伤的蛋白和细胞器运输至溶酶体进行降解。适当活性的AL途径能通过清除细胞代谢产物来保持内稳态,在维持骨骼肌质量中起保护作用;而过度激活的AL途径能使蛋白分解状态加重,导致肌萎缩。本文就AL途径在骨骼肌和膈肌萎缩中所起的作用及其机制作一综述。

自噬; 溶酶体; 骨骼肌; 膈肌; 肌萎缩

骨骼肌是人体重要的运动器官,也是能量代谢的重要靶器官。呼吸肌是特殊的骨骼肌,因其在生命过程中持续活动。膈肌是最主要的吸气肌,平静呼吸时,膈肌收缩活动产生的潮气量占总潮气量的80%[1]。由于其持续活动的特性,膈肌慢肌纤维的比例、毛细血管密度和线粒体容积密度均较外周骨骼肌明显增多,相应的,膈肌抗疲劳能力和氧化代谢能力是外周骨骼肌的2～6倍[2]。多种疾病状态下均可出现骨骼肌和膈肌萎缩和功能异常。例如,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)由于肺过度充气使膈肌长度缩短、膈肌曲度降低及肌纤维走行变为横行等原因造成膈肌收缩功能下降和肌萎缩[3];同时全身炎性反应会导致四肢骨骼肌萎缩,使患者活动耐力下降和死亡率增加[4]。此外,延长机械通气后膈肌活动缺如和无负荷承受导致的膈肌萎缩、膈肌损伤和收缩功能障碍是通气患者困难脱机的重要原因[5]。肌萎缩的主要机制为蛋白分解增加而蛋白合成下降。多种病理状态下肌萎缩主要由于肌肉蛋白分解增加造成。蛋白质分解途径主要包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)途径、Ca2+依赖钙蛋白酶(calpains)途径和ATP依赖的泛素-蛋白酶体(ubiquitin-proteasome,UP)这3条途径[6]。在骨骼肌失用性肌萎缩中,肌纤维收缩蛋白主要通过UP途径降解。近年研究发现,自噬-溶酶体(autophagy-lysosome,AL)途径是细胞蛋白分解的第4条途径,其功能是将细胞质中多余或损伤的蛋白和细胞器运输至溶酶体进行降解。本文就AL途径在骨骼肌和膈肌萎缩中所起的作用及其机制综述如下。

AL途径 AL途径由转运系统(自噬体)和降解系统(溶酶体)组成,是真核生物进化过程中高度保守的细胞“自我消化”的信号通路。AL途径不仅能为保持重要细胞功能提供营养物质,还能清除多余或损伤的细胞器、错误折叠蛋白及入侵的微生物[7]。至少有3种形式的自噬已经明确:分子伴侣调节性自噬、微自噬和巨自噬。目前研究主要集中在巨自噬,因为巨自噬是真核细胞降解蛋白和细胞器的主要分解代谢机制。巨自噬以被称为自噬体的双膜囊泡形成为特征,包含细胞质、细胞器、糖原和蛋白质,随后自噬体被转运至溶酶体降解[6]。此过程包含多个调控步骤,从膜起始、膜延长、膜形成到最终与溶酶体融合。

自噬的膜起始步骤是UNC-51-样激酶1(Unc-51-like kinase 1,ULK1)-自噬相关性蛋白13(autophagy-related proteins 13,ATG13)-FAK家族互作蛋白200 kD (FAK family-interacting protein of 200 kD,FIP200)复合物形成,此复合物受AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)和雷帕霉素靶蛋白复合体1(complex 1 of mammalian target of rapamycin,mTORC1)双重调控。营养充分状态下,mTORC1抑制ULK1活化从而抑制自噬;营养缺乏状态下,AMPK抑制mTORC1复合体,并激活ULK1[8]。自噬随后进入膜成核过程,这依赖于B细胞淋巴瘤2互作蛋白1(B-cell lymphoma 2 interacting protein 1,Beclin1)复合物。Beclin1复合物包括Beclin1、B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2,BCL-2)家族蛋白、VPS34(phosphatidylinositol-3-phosphate kinase class III)和ATG14L。激活此复合物能产生磷脂酰肌醇3磷酸盐,从而促进自噬体膜成核[9]。自噬体膜延长过程需要2种泛素样共轭体系:ATG5-ATG12共轭体系和微管相关性蛋白轻链3(microtubule-associated protein light chain 3,LC3)-ATG8共轭体系。最后,类泛素分子GABARAP和GATE-16与磷脂酰乙醇胺共价结合,ATG12与ATG5共价结合,细胞质截短型LC3(LC3-I)转换成自噬体膜相关的磷脂酰乙醇胺共轭型LC3(LC3-Ⅱ),表明自噬体形成[10]。被自噬体吞噬的细胞器和蛋白质随后与溶酶体融合,最终被溶酶体酸性水解酶降解,而自噬体本身被释放用于代谢再循环。

AL途径的主要功能 AL途径在营养缺乏或应激状态下能反应性激活,这种适应性降解作用能产生可循环利用的氨基酸和脂肪酸并运送至全身,用于三羧酸循环以维持ATP生成[7]。既往研究表明,自噬功能缺陷的细胞很快死亡,如果给予丙酮酸盐等三羧酸循环底物则能维持细胞生长[11]。这证明AL途径在维持三羧酸循环中的重要作用,这也是真核生物进化过程中高度保守的促存活机制。这种作用不仅局限于营养缺乏期,也包括营养需求增加期,特别是细胞短期出现高代谢需要。

AL途径能降解损伤的蛋白和细胞器,防止异常蛋白聚集。虽然部分功能和其他蛋白酶水解途径重叠,但是自噬体囊泡隔离并降解整个细胞器是其独特的作用方式[7]。早期研究认为AL途径是一种非选择性降解,然而近年越来越多证据证明自噬具有选择性,如内质网、过氧化物酶体、线粒体和多聚泛素化蛋白等[10]。敲除小鼠肝细胞ATG7基因和神经细胞ATG5基因均能导致组织内多聚泛素化蛋白聚集,继而产生细胞变性。泛素化是蛋白质重要的转录后修饰,泛素化底物包括生理或病理状态下产生的氧化损伤、突变、错误折叠及错误定位的蛋白质,此类物质随后被UP途径的26 s蛋白酶体或溶酶体蛋白水解酶识别并降解,以维持细胞正常生理活动。如果AL途径功能缺乏,多聚泛素化蛋白被识别降解的能力减弱而出现聚集,最终导致细胞内环境紊乱[12-13]。

AL途径在骨骼肌和膈肌萎缩中的作用 AL途径在骨骼肌和膈肌萎缩中的作用及其机制近几年才开始研究。Mizushima等[14]首先用转基因法使绿色荧光蛋白标记LC3蛋白,发现电镜下饥饿实验24和48 h后,转基因小鼠腓肠肌、趾长伸肌和比目鱼肌肌纤维中LC3蛋白荧光表达量显著升高。结果证明分解代谢状态下,AL途径能被持续高水平激活。此外,长期机械通气(15～276 h)患者膈肌纤维中肌肉萎缩蛋白(muscle atrophy F-box,MAFbx)和肌肉环指蛋白(muscle ring-finger 1,MuRF1)等UP途径基因的蛋白表达量升高外,电镜下可见自噬体生成数量增加,AL途径各调控步骤的相关性基因(如Beclin1,LC3,BNIP3等)表达量均显著升高。表明长期机械通气患者的膈肌组织中AL途径和UP途径同时被激活,从而清除损伤的线粒体等细胞器及肌纤维结构。虽然以肌纤维收缩力和耐力下降为代价,但这两种蛋白降解途径对应激状态下保持细胞内稳态起重要作用[15]。总之,在多种分解代谢状态下,AL途径活性可发生变化,且在保持骨骼肌动态平衡中发挥作用,但是这种作用是有益还是有害,目前尚无定论。

AL途径减轻骨骼肌和膈肌萎缩 AL途径是重要的细胞信号通路,它的主要作用是降解损伤的蛋白和细胞器,并循环利用细胞的组成成分。在骨骼肌和膈肌中,AL途径的适当调节在维持正常细胞的生理功能中必不可少。动物去神经化实验表明,相比正常小鼠,ATG7基因敲除鼠的LC3-II蛋白表达缺乏,自噬体生成被抑制。基因敲除鼠趾长伸肌电镜下可见膨胀的肌浆网、损伤的肌节、异常线粒体和蛋白聚集,肌纤维中泛素化蛋白表达水平升高。此外,基因敲除鼠趾长伸肌横截面积下降,伴强直收缩力显著降低[16]。由于AL途径活性缺乏,使得泛素化蛋白和细胞器聚集,线粒体损伤能诱导氧化应激,内质网损伤能诱导未折叠蛋白反应活性升高及细胞凋亡[16]。抑制AL途径活性能破坏细胞内稳态,加快去神经化过程中产生的肌纤维收缩力下降和肌萎缩。这种病理学改变与多种肌肉退行性病变和肌营养障碍性疾病十分相似,如散发性包涵体肌炎、杜氏肌营养不良症(Duchene musclar dystrophy,DMD)和Ullrich先天性肌营养不良症。DMD是一种遗传性骨骼肌萎缩症,以肌纤维电镜下异常细胞器聚集为特征,且AL途径活性严重受损。4月龄DMD模型鼠的胫骨前肌和膈肌肌纤维电镜下可见肿胀的内质网和线粒体等细胞器,但未见双膜自噬囊泡形成。自噬体形成标志物LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ的mRNA和蛋白表达均显著降低。低蛋白饮食能部分恢复DMD模型鼠的AL途径活性,3个月后,饮食干预鼠的肌纤维横截面积与正常野生鼠无显著差异[17]。结果证明,AL途径活性缺乏能造成内环境紊乱,是造成DMD骨骼肌和膈肌萎缩的主要原因,适当增强AL途径活性能有效清除异常细胞器聚集和有害的细胞代谢产物,并增强肌纤维再生能力,改善肌萎缩。以上研究均提示,在基础代谢及应激状态下,AL途径在保持骨骼肌和膈肌质量中均起适应性保护作用。

AL途径能加重骨骼肌和膈肌萎缩 AL途径活性缺乏能导致肌萎缩。但是在多种应激性分解代谢状态下,AL途径持续被高水平激活反而可能加重肌萎缩。Giordano等[18]研究发现,间歇性低氧干预后小鼠的膈肌肌纤维横截面积较正常对照组下降约30%,肌纤维收缩力下降约40%;同时3条主要的蛋白水解途径中,calpains途径和UP途径相关性基因和蛋白表达水平均较正常对照组无显著差异,而LC3B、Gabarapl等AL途径相关性基因的表达水平均显著升高。既往研究证明,有氧运动能使膈肌收缩活动增加,并适当提高AL途径的基础活性水平,有利于增强骨骼肌运动耐力和适应力[19]。与有氧运动相似,间歇性低氧也能使膈肌活动增加,从而增强AL途径的活性;此外,低氧本身即可通过低氧诱导因子转录复合物提高AL途径的活性[20-21]。因此,两种因素相互叠加可使AL途径被过度激活,蛋白分解作用加剧,最终导致膈肌萎缩。此外,衰老能导致组织器官退化和功能障碍,而骨骼肌是受影响最为明显的靶器官之一,这与蛋白分解作用增加相关。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator α,PGC-1α)是骨骼肌肌纤维线粒体及葡萄糖代谢的重要转录调节因子,随着年龄增加,其表达水平逐步下降。在衰老小鼠模型中用转基因法保持PGC-1α高水平表达能使小鼠骨骼肌中LC3-Ⅱ蛋白表达量明显下降,表明AL途径的活性降低。相较对照组,PGC-1α高水平组的衰老小鼠下肢骨骼肌质量增加约8%,且线粒体功能和肌纤维完整性均得到改善[22]。衰老过程中,骨骼肌氧化性蛋白含量增加,AL途径被持续激活以清除损伤的代谢产物,然而蛋白降解速度加快,但机体能源物质缺乏,蛋白合成更新能力不足,无法维持正常的细胞功能,反而加重肌萎缩。以上研究均证明,在短期应激状态和长期慢性疾病的发展过程中,AL途径持续高水平激活均能加重蛋白分解而导致骨骼肌和膈肌萎缩。这种病理学变化提示AL途径抑制剂是潜在的治疗靶点。

近期研究表明,机械通气24 h后大鼠膈肌慢缩肌纤维和快缩肌纤维横截面积分别下降11%和20%,LC3-Ⅱ蛋白表达水平较正常对照组升高1.3倍。如果在机械通气前行热应激干预能提高热休克蛋白70(heat shock protein 70,Hsp70)的表达水平,继而LC3-Ⅱ蛋白表达水平显著下降,膈肌萎缩程度明显减轻[23]。Hsp70能降低AL途径上游转录调节因子叉头转录因子3(forkhead boxO3,FoxO3)的去磷酸化水平,从而抑制部分AL途径相关性基因的表达,降低AL途径活性。这些结果表明,抑制AL途径活性对机械通气相关性膈肌萎缩具有保护作用。但是,由于目前对AL途径作用机制的了解尚不完善,AL途径抑制剂(如溶酶体抑制剂氯喹和羟氯喹)的不良反应也需考虑。长期使用氯喹能导致溶酶体蛋白水解功能损伤,出现以肌纤维空泡变性为特征的肌肉病变[24]。

总之,AL途径在骨骼肌和膈肌萎缩中的作用具有双面性:活性缺乏能导致损伤的蛋白和细胞器聚集,破坏细胞内稳态而引起肌纤维收缩功能障碍和肌萎缩;但是持续高水平激活使得蛋白分解状态加剧,同样能导致肌萎缩。理论上,造成这两种截然相反作用的原因主要是时间上的差异[24-25]。既往研究提示,抑制AL途径活性导致有害代谢产物积聚,当此种情况累积到一定程度才会出现明显的病理学变化,完成这一过程需要数月甚至数年。但是在应激状态下,AL途径活性急性升高引发肌萎缩所需时间很短,仅需数周或数天。因此,降低AL途径活性是否能改善肌萎缩,增强AL途径活性是否有利于清除异常蛋白和细胞器,在疾病不同的发展过程中,抑制或激活AL途径对肌纤维产生何种作用？明确这些问题在未来的治疗中十分重要。

AL途径和UP途径在骨骼肌和膈肌萎缩中的相互作用 UP途径和AL途径是两条重要的骨骼肌蛋白水解途径。既往认为这两条途径各自独立:正常生理及各种分解代谢状态下约有80%的蛋白通过UP途径被降解,它主要降解肌纤维和大部分可溶性短寿蛋白,而AL途径主要降解长寿蛋白和损伤的细胞器[26-27]。但是,越来越多证据证明UP途径和AL途径在降解多聚泛素化蛋白中具有代偿作用。Wang等[28]用氯喹和RNA干扰两种方法抑制结肠癌肿瘤细胞的AL途径活性,在去血清培养基中,肿瘤细胞的多聚泛素化蛋白表达水平显著升高,伴UP途径的26 s蛋白酶体活性升高;而在血清充分的培养基中,细胞多聚泛素化蛋白表达升高程度不明显,且抑制AL途径活性或用雷帕霉素增强AL途径活性均对26 s蛋白酶体活性无明显影响。在去血清培养基和血清充分培养基中的结果截然不同,提示去血清培养基处于营养缺乏的状态,使AL途径持续高水平激活以提供可循环的能量物质并降解异常的代谢产物,只有当抑制AL途径活性会使多聚泛素化蛋白降解受到损伤并累积到一定程度时,UP途径的代偿性作用才会被激活。同时研究者也推测,UP途径中的26 s蛋白酶体可能通过AL途径降解,因此抑制AL途径活性后,26 s蛋白酶体活性会有所升高。另有动物实验证明,使用UP途径中的26 s蛋白酶体抑制剂不能改善大鼠机械通气12 h后导致的膈肌萎缩[29]。一方面,虽然UP途径是机械通气失用性肌萎缩中最主要的蛋白降解途径,但是只有在calpains途径和caspase途径首先裂解细胞骨架蛋白后,UP途径蛋白酶才能进入肌动蛋白和肌球蛋白使其得以降解,因此单纯抑制UP蛋白酶活性不足以逆转肌萎缩。另一方面,研究结果也提示抑制UP途径的26 s蛋白酶活性后,AL途径可能会发生代偿性活性升高以降解积聚的多聚泛素化蛋白,因此降解肌纤维蛋白的能力未显著受损。目前对于UP途径和AL途径间通过何种分子机制相互作用了解甚少,值得进一步研究。

结语 综上所述,AL途径是骨骼肌和膈肌萎缩中重要的蛋白水解途径,在生理及病理状态下对维持骨骼肌动态平衡起重要作用。适当活性的AL途径能清除多余或损伤的细胞器以维持细胞内稳态,在维持骨骼肌质量中起保护作用;而过度激活的AL途径能导致蛋白分解状态加重,从而导致肌萎缩。同时,AL途径可能与UP途径协同活化并相互具有代偿作用,共同分解骨骼肌和膈肌收缩蛋白。目前的主要问题是,为了减轻肌萎缩和肌纤维收缩功能障碍,在肌萎缩发展过程中的不同时间点抑制还是增强AL途径的活性,需要更多的研究来为此寻找理论依据。

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Research progress of involvement of autophagy-lysosomal system in skeletal muscle and diaphragm atrophy

SHAO Lei1, ZHU Xiao-ping2△

(1GraduateStudentofClinicalMedicine,Gradeof2014,SchoolofMedicine,TongjiUniversity,Shanghai200092,China;2DepartmentofRespiratoryMedicine,EastHospital,TongjiUniversity,Shanghai200120,China)

Skeletal muscles are the body′s agent of motion and important sites for the control of metabolism.The respiratory muscles are unique among skeletal muscles,since they must work without sustained rest throughout life.The diaphragm is the principal inspiratory pump muscle,it is more resistant to developing fatigue than limb muscles.The blood flow and the oxidative capacity of the diaphragm exceed those of limb muscles.Muscle atrophy and contractile dysfunction can be found in a variety of diseases.The reductions in muscle mass is tilted toward reduced protein synthesis and enhanced protein degradation.During pathologic conditions,enhanced protein breakdown is the main reason resulting in myofiber atrophy.Recent studies have underlined a critical role for the autophagy-lysosome (AL) system in regulating muscle mass.The main function of AL system involves the delivery of cytoplasmic cargo sequestered inside double-membrane vesicles to the lysosome which can eliminate the cell of superfluous or damaged organelles and proteins.Basal autophagy is necessary to muscle homeostasis,since it is responsible for the removal of intracellular metabolites.But excessive activation of autophagy can aggravate catabolism and contribute to muscle loss.This review focuses on the AL system and discusses its beneficial or detrimental role in skeletal and diaphragm atrophy.

autophagy; lysosomal; skeletal muscle; diaphragm; atrophy

国家自然科学基金(81170074)

R565

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.017

2016-01-18;编辑:段佳)

△Corresponding author E-mail:z_xping@hotmail.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81170074).