他达那非治疗肺动脉高压的研究概况

湖南食品药品职业学院（410208）潘伟男 邓水秀 吕毅

1 他达那非概况

他达那非（他达拉非，Tadalafil）分子式为C22H19N3O4，分子量为389.4，自2003年起广泛用于治疗男性勃起功能障碍，商品名为Cialis（希爱力）。2008年美国礼来公司将本品用于PAH治疗的商业拓展权出售给联合治疗公司。2009年6月FDA批准他达那非在美国用于治疗PAH患者，商品名Adcirca。

他达那非是一种具有肺血管选择性的强大、长效、可逆的PDE-5抑制剂，可以显著增加NO水平并扩张肺血管[1]。本品口服吸收迅速，健康成年人每次服用10mg和20mg均是安全、耐受的，无严重的负性事件，空腹使用最好，服用前切勿饮酒、饮浓茶，忌食辛辣。他达那非与时间和剂量似乎成线性关系，其血浆浓度基本上与剂量成正比，平均起效时间是16～30min，服用后2～8h血浆浓度达峰值，半衰期长达17.5h，用于PAH治疗时一天只需口服1次[2]。本品主要经肝药酶CYP3A4途径代谢为无活性形式。表观分布容积为中度（63L），血浆蛋白结合率约94%。

2 他达那非治疗治疗PAH药理试验

PHIRST-1是Galie等完成的第一个大规模研究他达那非的临床试验，是一项为期16周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括特发性、家族性、减肥药相关性、结缔组织病相关性、HIV感染和先天性心脏病（包括房间隔缺失、静息动脉血氧饱和度＞88%或室间隔缺损/动脉导管未闭手术修补术后至少1年）相关性PAH的患者，入选年龄在12岁以上。该试验中405例未服用靶向治疗或服用波生坦基础治疗（约占53%）的PAH患者随机接受口服他达那非（每日2.5mg、10mg、20mg或40mg）或安慰剂治疗16周。结果表明，他达那非每天1次口服40mg可提高6min步行距离，延迟临床恶化时间，降低临床恶化发生率，改善患者的运动能力和生活质量，但WHO心功能分级并无显著改善。然而在未治疗组，服用他达那非40mg每天1次，37.8%心功能改善，10.8%心功能恶化；在服用波生坦基础治疗组，心功能改变无统计学意义。上述试验是在WHO心功能Ⅱ级和Ⅲ级病变的PAH患者中对他达那非的使用进行了研究，目前尚未明确这些药物是否对有Ⅰ级和Ⅳ级病变的PAH患者有益。欧洲药品评价局仅批准他达那非用于有Ⅲ级病变的PAH患者，而FDA并没有按照WHO心功能分级来限制批准使用的范围。随后，在PHIRST-1基础上进行了PHIRST-2试验，该研究显示接受他达那非20mg或40mg治疗16周可增加6min步行距离，如治疗时间增加52周，之前增加的6min步行距离仍维持不变，进一步证实了他达那非长期治疗的有效性和安全性。

3 他达那非用药禁忌及不良反应

研究发现，同时服用波生坦和他达那非会降低后者的血药浓度达40%，表明两者存在一定的药物间相互作用。他达那非的不良反应与西地那非类似，一定注意不能与硝酸酯类药物合用，以免发生严重低血压。本品主要不良反应包括头痛、头晕、颜面潮红、恶心、呕吐、消化不良、鼻塞、鼻出血等，减量或停药后症状可自行消退。

4 他达那非治疗PAH的意义

PAH是一种发病机制复杂、预后较差的疾病，早期诊断和选取合理的药物对治疗PAH非常关键。近年来，在PAH病理生理学和分子生物学等方面的研究取得了诸多成果，也使其药物治疗有了很大发展。治疗已从过去的非特异性血管扩张药物到现在的靶向治疗药物，从单一药物治疗到不同机制多种药物联合以及综合治疗，极大改善了患者的病情和预后。随着对PAH疾病研究和对药物作用机制及特点的深入了解，对药物联合治疗的研究及新药物的不断开发，他达那非等新型PDE-5抑制剂对PAH的靶向治疗必将会取得突破性进展，PAH也能够成为一种可控甚至可治愈的疾病。