中药品种药品生产企业内部改变药品生产场地补充申请申报资料要求及注意事项

北京市药品审评中心（100061）罗立宇 于震 焦立功

1 法规依据

《食品药品监管总局关于进一步规范药品注册受理工作的通知》附件：药品注册形式审查补充要求中“四，关于补充申请（八）《药品注册管理办法》附件4中药品补充申请注册事项第20项涉及药品实际生产地址变更的，申请人应按照《药品技术转让注册管理规定》附件‘第二部分生产技术转让’中‘5.药学研究资料’的技术要求补充提供相应研究资料。”

2 申报资料要求

2.1 药品批准证明文件及附件 药品批准证明性文件及其附件的复印件，包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件等。附件指上述批件的附件，如药品质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。

2.2 证明性文件 《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。申请的中药制剂中如包含按批准文号管理的原料药的应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告书等复印件。还应提供直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

2.3 药品说明书和标签样稿及详细修订说明。

2.4 药学研究资料

2.4.1 详细说明生产场地变更前后处方组成、药材基原、药材产地、药材前处理（包括炮制）以及制法中的药用辅料等内容的一致性。

2.4.2 工艺研究资料的一般要求 详细说明场地变更前后生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法的一致性，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺和工艺参数等影响药品质量的变化。同时要考虑生产规模的匹配性，生产规模的变化超出转让方原规模十倍或小于原规模十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，验证资料连同申报资料一并提交。

2.4.3 提供的药品标准应与药品批准证明文件附件中的质量标准一致，同时要进行质量标准的方法学验证研究。

2.4.4 样品的检验报告书 生产场地变更前后生产的各3批样品，按照已批准的质量标准进行检验。

2.4.5 药物稳定性研究资料 要对3批样品进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与地址变更前药品稳定性情况进行比较。稳定性申报资料应包括：①供试品的品名、规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间。②试验条件，如温度、光照强度、相对湿度、直接接触药品的包装材料和容器等。应明确包装/密封系统的性状。③稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。④在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般以表格的方式表示，可附相应的图谱。⑤凡以具体数值表达的检测结果，应列出具体检测数据。⑥应对试验结果进行分析，并得出相应的结论

2.4.6 直接接触药品的包装材料和容器不得变更，并同时提交执行标准及检验报告书。

3 目前审评中发现的问题

①工作原理未改变的前提下，部分生产设备型号变更，或生产规模变更，或工艺参数的调整，或辅料级别变更等未进行相应的工艺验证研究。②质量标准检测方法未进行方法学验证研究。③未进行生产场地变更前后生产的各3批样品的产品质量分析，并根据分析结果得出相应的结论。④未进行生产场地变更前后生产的各3批样品的稳定性对比研究，并总结分析数据变化。⑤包材供应商变更，应进行相应的验证研究。

药品生产场地的变更会引起生产工艺、批量、生产环境、生产设备等方面的差异，生产企业应进行变更生产场地的工艺验证研究工作，以期重现原地址的药品质量，切实做好地址变更工作。