精神分裂症的外周血细胞表观遗传学研究

张 健

(天津市安定医院，天津 300222)



精神分裂症的外周血细胞表观遗传学研究

张 健

(天津市安定医院，天津 300222)

精神分裂症的发病机制复杂，传统遗传学研究一直没有突破性进展，近年来表观遗传学研究发现，诸如基因的异常甲基化及DNA甲基化通路的异常变化与该病的发生发展密切相关。但仅通过尸检研究人脑组织内表观遗传变化具有明显的局限性，新近一系列研究试图探寻精神分裂症患者外周血细胞内的表观遗传学改变，为精神分裂症研究提供新的方向。

精神分裂症；表观遗传学；DNA甲基化

精神分裂症是一种具有遗传性的神经发育缺陷性疾病，但其遗传性并不遵循孟德尔遗传规律，基因突变、基因多态性以及基因拷贝数量变异只能解释其中很少部分的病例[1]。双生子研究表明该病具有40%～70%的重合率，提示在精神分裂症的发病中表观遗传机制起着至关重要的作用[2]。近年来的尸检研究在精神分裂症患者大脑内发现一系列表观遗传改变，如DNA-甲基化及染色体重构等[3-4]。但精神分裂症通常起病于前驱期症状，然后在青少年或成年早期首次发作，之后经成年期逐渐衰退，因而这一复杂的自然病程变化不能仅通过尸脑来进行研究。

为突破仅能通过尸检进行表观遗传研究的局限，新近一系列研究试图探寻精神分裂症患者外周血细胞内的表观遗传学标记。若能在外周血细胞内发现精神分裂症的分子生物标记，将有助于对该病的早期检测，也可能用来预测病程发展以及该病在某一阶段的疗效反应。因此外周表观遗传标记对于疾病进展监测以及在个体化治疗方面都具有很高的价值。

本文主要对两部分内容进行综述，即精神分裂症患者外周血细胞内的异常DNA甲基化和DNA甲基化通路的异常改变，并讨论这些研究进展在临床研究和治疗方面的意义。

1 精神分裂症患者外周血细胞内的异常DNA甲基化

对精神分裂症患者进行尸检研究，发现患者脑组织内一系列与疾病发生发展密切相关的基因都存在异常DNA甲基化的情况，包括reelin、GAD、COMT、BDNF、GCR等基因的DNA甲基化变异都已有研究报道[5-6]。

而一系列针对精神分裂症患者外周组织样本的表观遗传学研究同样发现这些重要基因的异常DNA甲基化与该病相关联。有研究报道精神分裂症患者外周血细胞内的基因启动子整体上处于过低的甲基化水平[7-8]。基因组范围内的DNA甲基化研究提示出精神分裂症患者外周血细胞内的特定基因存在异常甲基化，包括HTR2A[9]、S-COMT[7]、BDNF promoter 1[10]的高度甲基化，以及HTR1E、COMTD1[8]和MB-COMT[11]基因的低度甲基化。

有研究在同卵双生胞对精神分裂症患者的外周血细胞中发现一系列对精神分裂症发病最有意义的基因存在异常甲基化，包括ST6GALNACI(一系列唾液酸转移酶家族分子，参与蛋白糖基化)、GPR24(G蛋白偶联受体-24)、CTNNA2(alpha连环蛋白基因-2)，这些基因参与影响胚胎的神经系统发育及细胞信号传导[12]。另一项新近研究对精神分裂症患者和正常对照组的外周血细胞内7 562个甲基化位点进行对照，在精神分裂症患者样本中发现了16个相较于对照组具有异常甲基化的CpG位点，进一步的关联研究发现，其中的11个基因位点与精神分裂症患者的幻觉和妄想症状显著关联[13]。

但是关于精神分裂症患者外周血细胞DNA异常甲基化的各研究结论之间具有不一致性，其原因可能是由于DNA甲基化/去甲基化过程是一个受诸多环境因素影响的快速的动态变化过程，如服用抗精神病药就可能改变DNA甲基化/去甲基化动态平衡。有研究报道使用氟哌啶醇能够改变精神分裂症患者粒细胞中DNA整体低度甲基化的状态[7]。由于不同研究间存在不可避免的环境因素设计的差异，这可能是造成此类研究结论不一致的原因。

2 精神分裂症患者外周血细胞内DNA甲基化通路的异常改变

DNMTs(DNA甲基转移酶)和TET是DNA甲基化通路内最重要的组分，是DNA甲基化/去甲基化动态平衡中起最重要作用的两组酶。DNMTs可催化甲基从供体S-腺苷蛋氨酸(SAM)向基因的启动子即CpG岛转移；而TET酶家族可以催化启动子CpG富集区的5-甲基胞嘧啶形成5-羟甲基胞嘧啶(5-HMC)，为DNA去甲基化的必要过程[14]。有研究通过尸检发现这两种酶在精神分裂症患者大脑的皮层-边缘结构中异常增加[15]。另有研究发现精神分裂症患者前额叶皮层及海马内DNMTs过度表达与GABA能神经元相关基因表达下调[3]、BDNF[5,10,16]以及GCR[6,17]基因表达减少相关。

前期已经有研究发现在精神分裂症患者大脑皮层及外周血粒细胞内同时出现DNMT1和DNMT3a的过度表达[18]。而Auta等[19]的一项队列研究显示，精神分裂症患者的淋巴细胞内DNMT1的mRNA表达增加约40%的，同样还有TET1、TET2、TET3的mRNA水平增加了近60%。该项研究除了发现DNMT1及TET1的表达增加，还发现相较于对照组，GCR的mRNA水平下降了近50%以及BDNF-IX的mRNA水平也下降了32%，且BDNF-IX的mRNA水平与DNMT1的mRNA水平之间呈显著负相关。

上述研究结果总体说明，在精神分裂症患者的外周血细胞中同样发现了一些存在于精神分裂症患者大脑内的表观遗传改变，如精神分裂症候选基因的异常甲基化、DNA甲基化通路关键酶的表达增加以及伴随出现的GCR和BDNF的mRNA表达下降，因为二者基因的启动子受DNA甲基化/去甲基化进程的调控。

3 对精神分裂症治疗及临床研究的潜在意义

精神分裂症具有反复发作的特点，且患者通常在首发后持续退化。在精神分裂症病程中，一系列表观遗传改变可能持续进行，甚至在患者前驱期症状出现之前即已经开始，其持续进行的结果可能导致皮层灰质的进行性减少以及认知功能的持续退化[3]，最终导致更严重的精神病理改变及更差的功能转归[20-21]。能够在患者的外周血细胞当中发现表观遗传改变对临床决策的意义重大，有助于在病情进一步发展前对精神分裂症进行预防性治疗。如果未来能够根据外周表观遗传标记对患者实施这种预防性措施，可能有助于避免或延缓精神分裂症的进一步发展。

精神分裂症患者外周血细胞的表观遗传研究，如果能与PET、功能MRI或者分光成像、病理生理学以及认知功能学研究相结合，将有助于更好地理解大脑的结构功能与表观遗传过程之间的微妙关联。

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(本文编辑：陈 霞)

Epigenetic studies on peripheral blood cells in schizophrenia

ZhangJian

(TianjinAndingHospital,Tianjin300222,China)

The exact pathogenesis of schizophrenia is still unknown after the exploration through genetic methods. But the recent findings showed that the epigenetic changes were related to the occurrence and development of the disease, such as the abnormal gene methylation and the changes of DNA methylation pathway.To overcome the limitations offered by epigenetic studies in brain, recent studies tried to find the epigenetic alterations in peripheral blood cells in schizophrenic patients.

Schizophrenia; Epigenetics; DNA methylation

R749.3

B

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.01.021

2016-11-27)