真实世界研究在中医药临床研究中的应用＊

李金根，姜众会，高铸烨＊＊，徐 浩＊＊

（1.北京中医药大学研究生院 北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院 北京 100091）

真实世界研究在中医药临床研究中的应用＊

李金根1，姜众会2，高铸烨2＊＊，徐 浩2＊＊

（1.北京中医药大学研究生院 北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院 北京 100091）

随着临床实践及现代科技的发展，经典的随机对照试验已不能满足人们需要，尤其是在中医药研究领域。而与此同时，旨在获得更加符合临床实际证据的真实世界研究（Real World Study，RWS）因具有更广泛的应用前景而受到越来越多的关注。本文简述了RWS的概念及RWS需较大的样本量以覆盖较全面的人群、无严格的纳入及排除标准、根据患者的实际病情和意愿选用不同措施而不采用随机分配的方式、关注的结局是与临床密切相关的终点事件及患者的生活质量、需要长期的随访观察等特点，分析了RWS在临床中的应用现况，以此为基础，对RWS在中医药临床研究中的应用进行了展望，以期为中医药研究者们提供新的思路。

真实世界研究 中医药 数据挖掘

1 RWS的概念

RWS起源于实用性随机对照试验，早在1966年就被提出，但直到1993年由Kaplan教授在其论文雷米普利治疗高血压病的前瞻性研究中正式提出后才逐渐受到重视[1]。其定义为在较大的具有广泛代表性的样本量基础上，根据患者实际病情和意愿给予干预措施，而不是采用随机分配的方法，并对有广泛临床意义的结局进行长期随访评价，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性[2]。RWS涵盖的范围较广泛，除干预性研究之外，还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。2009年美国提出的比较效果研究也属于真实世界研究的范畴，它是指以患者为中心，通过对各组患者的来源于临床实际的数据进行分析，以比较不同干预措施在实际运用中的差异，以期为临床决策和卫生政策的制定提供更好的依据＊＊＊http：//www.nlm.nih.gov/hsrinfo/cer.html[3]。

2 RWS的特点

RWS 是在真实医疗过程中进行的临床研究，它从患者的角度出发，观察评估干预措施在广泛真实医疗过程中的疗效和不良反应，是以患者为核心的研究。将研究的干预措施最大程度地还原到真实的临床实践条件中是RWS的核心思想。因此，RWS常需较大的覆盖较为全面的样本量，且无严格的纳入及排除标准以期获得一组无选择偏倚或较少选择偏倚的样本，通过评估患者的实际病情、依据患者的意愿给予不同措施而不是采用随机分配的方式，关注的结局是与临床密切相关的终点事件及患者的生活质量，通常需要长期的随访观察。由于在研究设计阶段并没有对可能存在的混杂进行控制，因此，在后期数据的统计分析时较为复杂，需要采取倾向性评分、逆概率加权、工具变量等方法处理存在的混杂因素[4]。

3 RWS设计在中医药领域的应用

目前，RWS可以通过队列研究、病例对照研究、巢式病例对照研究、横断面研究等基本的流行病学研究方法、注册登记研究及利用在日常诊疗中形成的数据库如HIS系统等方式实现。其中，注册登记研究是RWS的一个重要组成部分。注册登记的本义是有记录事物的一系列属性的清单或数据集，因此医学领域所谓的注册登记研究就是围绕患者的医疗记录数据集的研究。美国医疗保健研究与质量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）于2007年首先发布了《User’s Guide to Registries Evaluating Patient Outcomes： Summary》＊http：//www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/21/12/PatOutExecSumm.pdf，随后在2010年又正式出版了《评估患者结局注册登记指南（第2版）》，就如何设计、实施和评估注册登记研究进行了详细的说明，并将注册登记研究定义为“一个有组织的系统，是为达到一种或更多预设的科学、临床或政策目的，而利用观察性研究方法，系统收集临床及其他数据来评估某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局”[5]。注册登记研究是一种前瞻性的观察性研究，在此类研究中，研究者为了分析特定人群的某种结局而在一段时间内持续地收集该人群的相关数据及信息。除真实世界研究共有的优点之外，注册登记研究还可以将某个领域或某种疾病的相关资源在相对较短的时间内最大限度地汇集起来。这些汇集起来的资源蕴含丰富的科学信息，可以解决诸多目前临床研究难以解决的问题，也可以为医学研究提供诸多研究假说[6]。

事实上，国内外已有许多注册登记研究，这些研究的开展多依托于医院电子信息系统，并形成了多种注册登记库，如全球急性冠状动脉事件注册研究（The Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）[7]、美国的不稳定型心绞痛患者进行快速风险分层能否改善预后的CRUSADE质量改进研究[8]、减少动脉粥样硬化血栓形成保持健康（The REduction of Atherothrombosis for Continued Health，REACH）研究[9]、全国急性心梗研究[10]及中国国家卒中注册登记研究等。

近年来，中医药临床研究领域中也涌现出了诸多RWS。在中药不良反应研究方面，Li等[11]监测了全国6个省37家医院自2009年4月-2013年8月使用丹红注射液的30 888例患者，以评价丹红注射液在真实世界使用的安全性。结果发现丹红注射液不良反应的发生率为3.50%，且其中轻、中度不良反应占92.60%，大多数不良反应无须特殊治疗，停药后即可消失。在疾病特征研究方面，刘晶等[12]利用全国20家医院的HIS（Hospital Information System，HIS）系统分析了9 731例骨质疏松患者临床特征；结果发现，骨质疏松症以60-74岁老年女性多见，中医证候以肝肾阴虚证（36.62%）最为多见，且多在立夏、夏至及寒露3个节气时入院。李贵华等[13]通过对全国17家医院HIS的84 697例冠心病患者中医证候进行分析，发现血瘀证最多，其次为气虚、阴虚、痰浊证。李蕴铷等[14]通过对40 681例病毒性肝炎患者住院时间与节气之间的关系进行分析，发现夏至、小暑和大暑节气中病毒性肝炎患者住院率高于其它节气。在中药临床应用方面，刘靖等[15]根据全国20家三级甲等综合医院HIS数据库中的诊断、医嘱信息，采用频数分析及关联分析方法综合分析了14 758例炎症性肠病患者中西药联合应用情况，结果发现蒙脱石散与黄连素片联合使用频率最高（35.56%），其次是复方甘草与氨溴索（29.80%），云南白药与血凝酶（28.80%），黄连素片与阿司匹林（27.91%），最常用的中药分别是黄连素（11.96%）和云南白药（6.55%）。艾青华等[16]整合了全国20家医院HIS系统中51 898例使用参芪扶正注射液和32 111例使用另一种中药注射液剂的肿瘤患者，采用倾向性评分法评价了真实世界中参芪扶正注射液对肿瘤患者临床结局的影响，最后得出结论，在对症治疗的基础上，参芪扶正注射液可以降低肿瘤患者的死亡率。在处方配伍经验研究方面，周雪忠等[17]利用复杂网络中无尺度网络特性对北京市地区20余位名老中医门诊病例进行核心处方配伍结构分析，发现了方和谦老中医的和肝汤处方配伍规律、谢海洲老中医治疗类风湿疾病的核心处方配伍结构、田从豁老中医的核心穴位配伍结构、孙桂芝老中医的肿瘤治疗复方、薛伯寿老中医的和法处方配伍结构和咳嗽病痰热阻肺证门诊病例的处方配伍等。

本课题组也利用以北京地区为主的多家医院冠心病住院患者病历构建了冠心病RWS数据库，并以此为基础开展了多项RWS研究，如：利用随机行走模型动态评价了生脉注射液治疗冠心病胸痛的疗效，发现生脉注射液对症治疗的效果优于不对症治疗[18]；采用多因子降维法[19]和复杂网络分析[20]法阐明了中医证候演变规律与稳定性冠心病发生心血管事件之间的关系；利用部分可观测的马尔科夫决策模型优化了中西医结合治疗方案等[21]。

4 中医药领域开展RWS的展望

4.1 中医药的特点适合RWS

在长期与疾病斗争的过程中，中医药形成了独特的理论体系、思维方式和诊疗手段，其中整体观念和辨证论治是中医药最为突出的两大特点。在整体观念的指导下，中医以人为本，既重视病情的控制，又注重生存质量的改善，既重视患者的主观感受，又重视功能恢复。因此，中医药对疾病的诊疗是通过对脏腑、经络、气血整体功能的调节，以建立机体内环境的稳态、维持机体功能正常运行，从而提高机体对外环境的适应能力。这种整体论治的观念，就决定了中医干预措施的复杂性及对具有重要临床意义的终点结局如发病率、死亡率等的依赖性。中医的辨证论治，强调根据患者的具体情况，结合所处的环境、气候，给予不同的干预措施或处方。这体现了中医药个体化诊疗的特点，是中医药有别于现代医学诊疗体系的特色和优势。这些特点是中医药取得临床疗效的基石，也是中医药学数千年来赖以生存的、发展的源泉。但中医药的临床疗评价数千年来只停留在经验水平上，其研究结果及经验多以病例报告的形式展现，在现代医学中几乎处于最低级别证据，因此其疗效难以得到世界范围内的公认。因此，中医药临床研究迫切需要一种合适的疗效评价模式以证实其疗效。

目前公认的评价手段RCT要求简单明确的干预措施、成功的对照措施（如安慰剂）、高度同质的研究人群等，不能充分体现中医药整体观念和辨证论治的特点。而RWS则以患者为中心，评价指标上重视具有重要临床意义的终点指标及与患者生活状态密切相关的指标如发病率、死亡率、伤残程度、生活质量，正与中医的整体观念相契合；在干预措施上，RWS是以患者的意愿为基础，结合其实际病情及所具备的医疗资源给予干预措施，这又与中医的“辨证论治”，以及中医丰富的治疗手段相契合[22]。因此将RWS引入中医药临床研究既保存了中医特色，又不失中医药科研的科学性，具有广阔的发展前景。

4.2 大数据技术为中医药RWS提供了支撑

21世纪，计算机、互联网技术、云计算、移动终端、数据储存方式的高速发展和变化宣告了一个新的时代——“大数据”时代的到来，与此同时，以数据挖掘为主的“大数据”技术应运而生。数据挖掘的定义是从大量的、不完全的、有噪声的、模糊的、随机的数据库中，提取隐含在其中的、人们事先不知道的、但又是潜在有用的信息和知识的过程[23]。由此可以看出，大数据技术强调全面收集数据，不再追求少量个体的精确度，不再执着于事物的“因果关系”，认为与对少量个体的精准把握相比，对数据整体的近似把握更有价值。这与中医的整体观念，注重实际效果有相似之处，因此非常适合中医药的临床研究。

数千年来 ，中医药领域学术思想及经验主要通过师徒传承及个人经验和实践而发展，因而常常导致学科发展和传承困难等问题，并常因传承方式的主观性而备受诟病。大数据常用的技术如关联规则、聚类分析、复杂网络、决策树、隐马尔科夫模型等可以利用中医临床实践过程中产生的真实数据将中医药数千年来形成的独特思维和实践经验客观地呈现出来（即中医药RWS），从而使中医药真实世界的传承研究更为客观[24，25]。此外，在信息爆炸的大数据时代，随着电子病历系统的普及，庞大的医疗信息以前所未有的速度增长，使医疗领域大数据研究成为必然。将中医药大数据的共享、整合，并在此基础上进行分析，可以极大地提高中医药研究效率，并为中医药学新规律及新特征发现提供契机，从促进中医药学基础理论、临床诊疗理论及中药临床评价方法的创新，最终促进中医药的传承与发展[26]。

总之，RWS研究将有力促进中医药行业的发展，为中医药的发展提供创新的机会，但中医药RWS尚处于探索阶段，仍需要理论及实践上的不断尝试与探讨。

1 Kaplan N M, Sproul L E,et al. Large prospectivestudy of ramipril in patients with hypertension. CARE Investigators.ClinTher, 1993,15(5)：810-818.

2 李敏,时景璞,于慧会.真实世界研究与随机对照试验、单病例随机对照试验在临床治疗性研究中的关系比较.中华流行病学杂志,2012,33(3)：342-345.

3 Mushlin A I, Ghomrawi H. Health care reform and the need for comparative-effectiveness research.N Engl J Med, 2010, 362(3)：e6.

4 Tunis S R, Bennerb J, McClellanb M. Comparative effectiveness research: Policy context, methods development and research in frastructure.StatistMed, 2010, 29(19)：1963-1976.

5 Agency for Healthcare Research and Quality. Registriesfor evaluating patient outcomes: a user's guide. Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality, 2010：4-7.

6 廖星,谢雁鸣,杨薇,等.将注册登记研究引入到中医药上市后再评价研究领域的意义.中国中西医结合杂志,2014,34(3)：261-266.

7 Fox K A, Eagle K A, Gore J M,et al. The Global registry of acute coronary events, 1999 to 2009-GRACE.Heart, 2010, 96(14)：1095-1101.

8 Blomkalns A L, Roe M T, Peterson E D,et al. Guideline implementation research: exploring the gap between evidenceand practice in the CRUSADE quality improvement initiative.Acad Emerg Med, 2007, 14(11)：949-954.

9 Ohman E M, Bhatt D L, Steg P G,et al. The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry: an international, prospective, observational in vestigation in subjects at risk for atherothrombotic events-study design.Am Heart J, 2006, 151(4)：786.e1-786.e10.

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11 Li X L, Tang J F, Li W X,et al. Postmarketing safety surveillance and reevaluation of Danhong injection: clinical study of 30888 cases.Evid BasedComplementAlternatMed, 2015, 2015：610846.

12 刘晶,张寅,谢雁鸣,等.基于真实世界骨质疏松患者临床特征与用药分析.中国中药杂志,2016,41(10)：1940-1946.

13 李贵华,姜红岩,谢雁鸣,等.基于大数据84 697例冠心病中医证候及其中西药使用分析.中国中药杂志,2014,39(18)：3462-3468.

14 李蕴铷,谢雁鸣,王卓月.病毒性肝炎患者发病住院时间与节气的相关性分析.中医杂志,2015,56(1)：52-54.

15 刘靖,姜俊杰,谢雁鸣.基于14 758例HIS数据的真实世界炎症性肠病患者临床特征及联合用药分析.中国中药杂志,2016,41(8)：1553-1558.

16 艾青华,曾宪斌,谢雁鸣.基于倾向评分法研究真实世界参芪扶正注射液对肿瘤患者临床结局的影响.中国中药杂志,2013,38(18)：3129-3136.

17 周雪忠,刘保延,王映辉,等.复方药物配伍的复杂网络方法研究.中国中医药信息杂志,2008,15(11)：98-100.

18 高铸烨,徐浩,陈可冀,等.用随机行走模型评价生脉注射液治疗冠心病的临床疗效.中西医结合学报,2008,6(9)：902-906.

19 Jiao Y, Li S W, Shang Q H,et al. Multifactor dimensionality reduction analysis of the correlation of Chinese medicine syndrome evolvement and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease.Chin J Integr Med, 2014, 20(5)：341-346.

20 Gao Z, Li S, Shang Q,et al. Complex networks approach for analyzing the correlation of traditional Chinese medicine syndrome evolvement and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease.EvidBasedComplementAlternatMed, 2015,2015：824850.

21 Feng Y, Qiu Y, Zhou X,et al. Optimizing prescription of Chinese herbal medicine for unstable angina based on partially observable Markov decision process.EvidBasedComplementAlternatMed, 2013, 2013：532534.

22 谢琪,江丽杰,刘保延,等.开展真实世界中医药效果比较研究的关键问题及对策的探讨.世界中医药,2014,9(1)：28-31.

23 [美]Han Jiawei, Kmnber M.数据挖掘概念与技术.范明,孟小峰,译.北京:机械工业出版社,2007.

24 徐燎宇,周晴,余恒先,等.基于知识发现的张云鹏治疗非酒精性脂肪肝的组方规律研究.世界科学技术-中医药现代化,2016,18(6)：1046-1050.

25 吴永贵,谭子虎.基于数据挖掘对治疗“痴呆”方剂及“加减薯蓣丸”用药配伍规律的研究.世界科学技术-中医药现代化,2016,18(3)：446-452.

26 邵明义,刘保延,谢琪,等.中医药临床科研数据的发展现状和趋势探讨.世界科学技术-中医药现代化,2015,17(8)：1743-1747.

Practice of the Real-World Study on the Clinical Research of Traditional Chinese Medicine (TCM)

Li Jingen1, Jiang Zhonghui2, Gao Zhuye2, Xu Hao2
(1. Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2. Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medicine Sciences, Beijing 100091, China)

With the development of modern technology and clinical practice， the classic randomized controlled trial nowadays cannot meet the researchers’ needs for evidence with more reliable external validity， especially in the field of TCM. Meanwhile， real-world study (RWS) has been attracting more attention and at the forefrontof clinical research all over the world for providing evidence in conformity with the real world condition. In this paper， we firstly described the basic concept of RWS， and then found that it was characterized by large representative samples， loose inclusion or exclusion criteria， allocation of interventions according to patients conditions and willingness， long-term follow-up， and clinically relevant endpoints. By analyzing the existing examples of RWS， we noted and discussed the promising future of RWS in TCM clinical research. Finally， we hope this paper will provide some inspiration for TCM researchers.

Real-world study， traditional Chinese medicine， data mining

10.11842/wst.2017.01.011

R29

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2016-12-27

修回日期：2017-01-03

＊ 国家自然科学基金委青年科学基金项目（81303150）：冠心病中西药联用交互作用评价的方法学研究，负责人：高铸烨；科学技术部国家十二五科技支撑计划（2013BAI02B01）：基于病证结合降低冠心病稳定期心血管事件的临床研究任务书，负责人：史大卓。

＊＊ 通讯作者：高铸烨，医学博士，主任医师，主要研究方向：中西医结合防治心血管疾病；徐浩，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，主要研究方向：中西医结合防治心血管疾病。