糖脂代谢病与精准医学＊

郭 姣，肖 雪，荣向路，叶得伟，严诗楷

（广东药科大学广东省代谢病中西医结合研究中心 广州 510006）

糖脂代谢病与精准医学＊

郭 姣＊＊，肖 雪，荣向路，叶得伟，严诗楷

（广东药科大学广东省代谢病中西医结合研究中心 广州 510006）

糖脂代谢紊乱性疾病的发病机制复杂，临床上往往多病并发，单病种治疗模式疗效亟须提升。基于大量临床实践以及理论与基础研究，遵循中西医结合研究模式，笔者综合分析了高脂血症、脂肪肝、糖尿病、高血压病、动脉粥样硬化性心脑血管病等系列糖脂代谢紊乱性疾病的核心病机和病理，整体把握了疾病本质及其共性特征，提出“糖脂代谢病（Glucolipid Metabolic Disease，GLMD）”概念和“枢纽肝代谢稳态调节系统”理论，创立以“调肝启枢化浊法”为代表的综合一体化防控策略和方法。GLMD的理论与研究方法与精准医学的研究思路有相同之处，同时又独具特色。本文探讨了GLMD的部分研究内容以及实现该复杂疾病精准诊疗的思路和方法，并在此基础上对GLMD的精准医学未来研究工作的重要方向和难点问题进行了深度解析与展望。

糖脂代谢病 糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 精准医学

2011年由美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同提出“迈向精准医学”的倡议[1]，认为精准医学主要是基于个人基因信息对癌症及其他疾病进行诊断与治疗，依据个人特征制定个性化治疗方案。中医药学对人类疾病的认识，一直都体现出“精准”的思想，从中医“辨证论治”，到“三因制宜”，再到“同病异治”、“异病同治”等理念，无不彰显中医药理论对待疾病认知的精准思维。

糖脂代谢紊乱性疾病如高脂血症、脂肪肝、糖尿病、高血压病、动脉粥样硬化性心脑血管病等，严重影响人类健康。针对上述疾病，目前国内外均采用单病种、单靶点治疗模式，临床上应用单病种指南，强调对症治疗。本类疾病发病机制复杂，临床上往往多病并发，单病种治疗模式不尽如人意。而多种药物联合应用时，常因药物之间的毒副作用及使用禁忌等制约因素，致使疾病不能得到有效控制，高血糖、高血脂、高血压病等共同达标率仅5.6%[2-4]。如何正确认识这一类疾病的本质并开展精准防控，是一项重大而且艰巨的任务。

在中西医结合思维体系下，笔者从中西医结合的角度出发，整合认识上述多种糖脂代谢紊乱性疾病，认为糖、脂代谢紊乱诱导高脂血症、脂肪肝、糖尿病、高血压病、动脉粥样硬化性心脑血管病等疾病的产生与转归，首次提出GLMD概念[5-7]。

1 “GLMD”创新理论

GLMD是一种以糖、脂代谢紊乱为特征，由遗传、环境、精神等多种因素参与的疾病，以神经内分泌失调、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、肠道菌群失调为核心病理，以高血糖、血脂失调、非酒精性脂肪肝、超重、高血压及动脉粥样硬化等单一或合并出现为主要临床表现特点，需要综合一体化治疗。

基于中医药理论，笔者认为GLMD以肝为发病核心和枢纽，进而提出“枢纽肝代谢稳态调节系统”理论，建立了以“调肝启枢化浊法”为代表的综合一体化防控策略和方法，并研发了系列代表方药，在临床实践中取得良好效果[8-10]，2015年在世界中医药学会联合会代谢病专业委员会第一届学术会议上达成“代谢病广州共识”。

GLMD创新理论与精准医学理念有相通之处，同时又独具特色。首先，GLMD创新理论主张对于大样本人群与GLMD众多疾病类型进行共性生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗。另一方面，GLMD作为中西医结合的典范，以中医药思维为统帅，从纷繁复杂的疾病乱象中，凝练出糖脂代谢紊乱性疾病的核心病机和病理机制。GLMD创新理论是对以糖脂代谢紊乱为特征的一系列疾病全新的“精准”认识，而精准医学则往往关注于单一疾病，相比之下，GLMD创新理论融贯中西，兼具精准医学与中医药理论特色，对疾病的认识更加系统和全面。

2 GLMD一体化综合防控与精准诊疗

笔者团队致力于糖脂代谢紊乱性疾病的临床实践以及理论与基础研究30年，陆续开展GLMD的综合一体化防控研究，主要包括疾病本质的精准认识、临床精准诊疗、生物标志物体系、药物研发与精准预防及健康管理等内容。

“综合一体化防控”针对GLMD发病呈隐匿性、渐进性、涉及多器官多系统、动态演变的特点，强调运用多种有效手段，从多个环节干预，做到未病先防，既病防变。研究内容包括对核心病机，依法组方，发挥中药的多成分、多靶点、多效性优势，实现调肝、健脾、补肾、化湿、祛瘀、清热等有机结合。

2.1 GLMD创新理论体现了对糖脂紊乱性疾病本质的精准认识

糖、脂代谢是能量供给主要来源，在生命活动中居于至关重要的地位。糖、脂代谢紊乱常常互相影响，甚至互相转化，相伴而生，最后形成恶性循环，在体内造成糖、脂毒性。GLMD将复杂疾病化繁为简，提炼出核心病理机制，包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、中枢调节紊乱和肠道菌群失调等。

笔者在长期的临床实践中发现糖脂代谢紊乱性疾病都有着共同的中医病机—“浊”。根据发病原因不同，可分为“湿、痰、瘀、热”诸浊。现代医学中糖脂代谢紊乱产生的各种病理生理变化如高血脂、高血糖、粥样斑块、血栓等均归属于浊（湿、痰、瘀、热）的范畴。例如，本团队在早期研究中，通过对GLMD初期高脂血症患者的临床观察发现：单证辨证以肝气郁证最为多见，肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证是高脂血症3个常见中医复合证型[5，6，11，12]。

GLMD病程隐匿，渐进性强，涉及多器官，意味着其核心病理机制存在多样性，仅靠单一的技术手段，无论是中医辨证，还是西医辨病，甚至个人基因信息（亦即美国版精准医学）等均难以实现GLMD的精准认知，需开展更全面、系统的研究。在长期的临床实践中，笔者采用中西医结合的研究思想，从中医药理论和现代医学理论两个角度综合阐释GLMD的核心病机病理，以逐渐实现GLMD的精准认知。笔者提出“社会生活方式变化-机体功能情绪变化-肝失枢用-GLMD”的发病新模式，“肝”是GLMD发病脏腑（肝脾肾）的核心和枢纽，肝失疏泄是引起GLMD的重要病因；肝失疏泄，致脾枢失运，机体气化功能失常，是GLMD的关键病机[13，14]。这一点上，GLMD概念融汇中西，比单纯中医病机或基于个人基因信息的认识更具说服力。

2.2 基于新型生物标志物的GLMD风险预测及早期诊断

由于GLMD的高发病率和巨大危害性，发现可用于早期预警、诊断分型、临床治疗与预后评价的生物标志物一直是GLMD的研究重点与难点。现行GLMD的诊断和分型主要是基于症状、病理组织学、生化指标检测以及其他影像学技术，尚不能实现GLMD的精准诊断与早期预警。在“综合一体化防控策略”指导下，针对GLMD，需要在基于流行病学资料的前提下，制定疾病的诊断分型标准。制定GLMD临床路径，在治疗过程中依据病情的变化和发展，对临床治疗方案进行精确制定和调整。开展GLMD的精准疗效评价和预后评价研究。常规技术手段和小样本分析难以获取有价值的生物标志物，利用精准医学理念下的包括基因组学在内的多组学分析技术平台和大样本临床标本库，将有望发现GLMD的生物标志物体系，从而实现GLMD的早期预警、诊断分型、临床治疗与预后评价。

2.3 经由新型生物标志物与中医病证结合研究建立中医精准辨证体系

病证结合是中西医结合的典型应用。通过西医诊断和中医辨证，才能实现疾病的精准施治。采用包括基因组学在内的多组学研究平台，通过高通量的检测分析，建立新型的生物标志物诊断体系，实现“辨证”与“辨病”结合，可以实现中医辨证体系的客观化、标准化[15]。

本研究团队采用脂组学技术开展了GLMD早期阶段高脂血症与非高脂血症的区分与判别研究，鉴定的11个潜在生物标志物可作为高脂血症诊断指标。采用代谢组学和脂组学技术，发现7类10个潜在生物标志物可以区分肝郁脾虚与非肝郁脾虚证高脂血症，同时也可以良好区分脾肾阳虚证与肝肾阴虚证。而采用靶向脂质组学应用于GLMD单病与合病研究，发现多个不饱和脂肪酸分子在脂肪肝及其不同的合病中含量差异性显著，可能是GLMD潜在的生物标志物。

2.4 多学科联合模式提升GLMD的个体化治疗与综合干预水平

着眼于GLMD病变涉及内分泌、消化、心血管、神经、运动等多个系统的特点，笔者领衔广东省代谢病中西医结合研究中心建立了针对GLMD多学科协作会诊的创新诊疗模式，成立了全国首家GLMD专科门诊，创新性开展了“调肝启枢化浊法一体化防治GLMD”中医诊疗新模式、GLMD中西医结合精准诊疗新模式、基于全信息采集的GLMD中西医结合远程诊疗新模式等，获批国家中医药管理局中医诊疗模式创新试点单位。

GLMD诊疗过程中，以“调肝启枢化浊法”为纲，通过调节肝的功能启动脾枢气机升降出入，调节精、血、津液代谢而去湿痰瘀浊，从而纠正体内糖脂代谢紊乱。具体而言，“调肝”即调肝气，肝气调达则全身气机通畅，五脏安和。“启枢”即开启中焦枢纽，脾胃升降有序，运化功能正常。“化浊”即化解祛除体内湿痰瘀浊，综合防治糖脂代谢紊乱。本法体现了“肝”在GLMD发病中的重要地位，抓住了疾病的上游与枢纽病机，既能治疗基础疾病如高脂血症、糖尿病，同时能控制中间环节如炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗等，最终达到防控心脑血管风险，提高临床疗效，降低死亡率的目的，体现了调肝启枢化浊法整体防治的优势。

GLMD注重基于精准医学的GLMD个性化诊断与治疗[16]。充分考虑到患者的个体化差异，建立基于“个体多组学整合特征谱”数据库，包括表观遗传学、转录组表达谱、蛋白质组表达谱和代谢组表达谱等。在这样的数据库里，人类疾病知识不仅包含了临床诊断和病理分析等表型信息，还具有各种生物分子信息，包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、脂质组和表观遗传组等尽可能完整的个体生物学数据，这种不同种类生物分子之间、生物分子与表型及临床症状之间的高度整合将有利于人们发现传统方法不能挖掘到的生物标志物（包括致病因子）或者诊断指标，有利于人们对特定的个体患者进行精准分子诊断。

2.5 立足“调肝启枢化浊法”建设GLMD创新药物研发体系

目前临床上GLMD的主流治疗药物是化学药物，其优势在于作用机理清楚，起效迅速，但也存在一些难以克服的弊端，如作用靶点相对单一、肝肾损害等副作用、停药后易反弹等；临床实践表明，中医药用于治疗GLMD有较好的疗效，而且毒副作用低，宜于长期用药，针对代谢疾病的发病特点及变化规律标本兼治，大大提高代谢性疾病的防治水平。基于中医药传统理论与现代医学高科技手段，研发作用机制清楚、物质基础明确的创新药物，是建立GLMD一体化防控体系的关键环节。

本研究团队以“调肝启枢化浊”法为指导，研制了以“复方贞术调脂胶囊（FTZ）”为代表的，包括复方和组分中药在内的系列创新药物，获得17项国家发明专利和2项欧美发明专利授权。通过将核心的调肝药与健脾、补肾、化痰、祛湿、化瘀、清热等药物有机配伍，养肝平肝柔肝，调达肝气，启中焦之枢机，和中化痰，祛瘀清热，利湿化浊，共奏调肝启枢化浊之功。整体动物、组织器官、细胞、分子4个层次的系列实验表明，创新药物具有调节血脂、血糖、减轻体重、抗炎、抗凝、抑斑等多种药理作用，对共同的病理机制（胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、中枢调节、肠道菌群）均有调节作用[17-20]，多靶点、整体、异病同治、疗效稳定的优势和特色明显。

2.6 借力中西医结合特色与优势，建立GLMD的精准健康管理策略

GLMD的一体化防控也体现在对该病的预防、控制和健康管理上，彰显中医“治未病”的先进理念。在预防GLMD上，我们制定了以“调肝”为核心的预防策略，主要包括以下措施：一是条达肝气，舒畅情志，使脏腑阴阳气血调和，喜怒有节，从而保持乐观的心态和稳定的情绪，加强心理健康；二是疏肝健脾，调节脾胃，促进水谷的腐熟运化，使营养物质代谢与能量代谢平衡有序；三是针对解剖学肝代谢糖、脂、蛋白质的功能，减少或避免过量饮酒、高脂饮食等伤肝因素，加强保肝护肝，维持糖脂代谢稳态；四是培养健康生活方式，改变工作节奏快、生活压力大等不良生活方式，劳逸结合，并增加运动，合理控制体重。

GLMD健康管理，则是运用互联网技术，通过PC端、手机端、可穿戴智能设备等联合大数据诊疗平台，实现对GLMD患者或健康人群的疾病风险评估、饮食管理、运动管理及健康教育、疾病预警、中西医结合诊疗指导等“六位一体”的全方位健康管理[21]。目前，团队已经自主研发了3个版本的GLMD管理软件，初步完成智能化“自我健康管理”网络平台。

3 GLMD的精准诊疗研究展望

3.1 GLMD精准医学研究的难点及解决方案

临床样本来源复杂，个体化差异巨大，主要影响因素包括年龄、民族、生活嗜好、用药状况、并发症等，可能导致后期分析结果出现偏差。这要求通过大样本量和大数据统计分析，可以最大程度地消除各种个体影响因素（如：年龄、民族、生活嗜好等）所导致的潜在风险。对此，研究团队已经开展GLMD生物样本库的建设工作。

由于生物系统本身以及GLMD发病机制的复杂性，诊断标志物的专属性和特异性可能难以充分保证，找到理想“金指标”存在一定难度。团队采用整合临床生化指标、经典诊断指标和诊断标志物等多种诊断指标协同研究，相对单一诊断指标而言，其专属性和特异性将大大提高。

3.2 GLMD的内涵和外延是动态发展的

GLMD创新理论是基于糖脂代谢紊乱中医核心病机与现代医学的核心病理机制凝练而成的一种新的疾病认知与治疗策略，随着科学技术的快速发展，GLMD的概念和内涵也必将不断改进并逐渐完善。在对疾病认识的过程中，会有越来越多的“糖脂代谢紊乱性疾病”纳入到GLMD的研究范围之中。对疾病谱的认识越深入，核心病机和病理机制把握地越精确，GLMD的内涵和外延就越精准。

笔者基于传统中医药对疾病本质的认识，整合中西医思维提出的GLMD概念，是中医药传统理论与精准医学研究思想相结合的结果，是中医药精准医学的一个典型案例，也是中国传统医学对人类健康事业做出的重大贡献之一。

4 小结

2015年2月，由科技部和国家卫生计生委牵头，已成立国家精准医学战略专家委员会，标志着精准医学在中国已成为国家战略，并且具有中国特色。而中医药作为极具中国特色的医学理论体系，与精准医学、整合医学、系统生物学等概念相得益彰，更具活力。

《中华人民共和国中医药法》将于2017年7月1日起施行，这对于中医药行业发展具有里程碑的意义。国家和政府高度重视中医药事业的发展，作为中医药从业人员更应相信在面对重大疾病，中医药更有优势和特色。在之前的SARS、甲流、禽流感等重大疾病来临时，中医药充分地展现了自己的优势，体现了中医药的价值。因此，我们有必要坚定中医药民族自信，实现中医药更大发展。

1 National research council (US) committee on a framework for developing a new taxonomy of disease. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. Washington (DC): National Academies Press (US), 2011.

2 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中国糖尿病杂志,2014,22(8)：2-42.

3 The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus.N Engl J Med, 2010, 362：1563-1574.

4 Ray K K, Seshasai S R, Wijesuriya S,et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials.Lancet, 2009, 373：1765-1772.

5 郭姣,朴胜华,贝伟剑.再论肝在高脂血症发病中的地位和作用.新中医,2011,43(2)：1-3.

6 郭姣,朴胜华.从高脂血症发病低龄化趋势探讨其中医发病机制.中医药信息,2008,25(6)：4-6.

7 朴胜华,郭姣,胡竹平.高脂血症住院患者中医证候临床研究.中国中西医结合杂志,2012,3(10)：1322-1325.

8 Tang F T, Guo J, He W,etal. Effects of Fufang Zhenzhu Tiaozhi Prescription (ftz), A Chinese herbal preparation, on atherosclerosis in ApoE-/-mice and related mechanisms.ChinJ Integr Med, 2011：1-7.

9 Hu X G, Wang M, Bei W J,et al.The Chinese herbal medicine FTZ attenuates insulin resistance via IRS1 and PI3K in vitro and in rats with metabolic syndrome.J Transl Med, 2014, 12(1)：198-208.

10 Guo J, Bei W J, Hu Y M,et al. A new TCM formula FTZ lowers serum cholesterol by regulating HMG-CoA reductase and CYP7A1 in hyperlipidemic rats.J Ethnopharmacol, 2011, 135(2)：299-307.

11 郭姣,朴胜华,石忠峰,等.高脂血症中医证候分布规律文献研究.广州中医药大学学报,2013,30(5)：609-614,632.

12 吴以岭.糖尿病性心脏病中医诊疗方案.第九次全国中医糖尿病学术大会论文汇编,2006：11.

13 朴胜华,郭姣,胡竹平.高脂血症住院患者中医证候临床研究.中国中西医结合杂志,2012,3(10)：1322-1325.

14 洪敏,郭姣,曾小烈,等.广东地区血脂异常中医证候分布规律初探.新中医,2012,44(7)：11-13.

15 陈建,陈启龙,苏式兵.中医药精准医疗的思考与探索.世界科学技术-中医药现代化,2016,18(4)：557-562.

16 詹启敏.中国精准医学发展的战略需求和重点任务.中华神经创伤外壳电子杂志,2015,1(5)：1-3.

17 姚红霞,郭姣,唐春萍,等.复方贞术调脂胶囊对大鼠非酒精性脂肪肝调脂保肝作用及机制研究.中草药,2011,10(42)：2047-2077.

18 韦燕萍,江涛,唐春萍,等.复方贞术调脂胶囊对动脉粥样硬化兔脂质过氧化及内皮功能的影响.中国中西医结合杂志,2011,31(6)：816-819.

19 胡旭光,郭姣,贝伟剑,等.复方贞术调脂胶囊对MS大鼠胰岛素抵抗及胰岛素信号PI-3K的影响.中药新药与临床药理,2012,23(2)：140-143.

20 唐春萍,江涛,郭姣,等.复方贞术调脂胶囊对兔动脉粥样硬化模型脂质代谢的影响.中药材,2010,33(8)：1285-1289.

21 涂泳秋,陈国华,朴胜华,等.基于自适应聚类算法的高脂血症中医诊断辅助平台研究.2014,16(7)：1619-1624.

Glucolipid Metabolic Disease and Precision Medicine

Guo Jiao, Xiao Xue, Rong Xianglu, Ye Dewei, Yan Shikai
(Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)

Diseases of glucose and lipid metabolism disorder， presented rather complicated pathological mechanism， often with clinical pattern of multiple concurrent diseases. Therefore， the traditional single-disease based on treatment methods need improving. In view of plenty of clinical practice， theatrical and fundamental researches， the pathological mechanisms of some chronic disorders， such as hyperlipidemia， nonalcoholic fatty liver disease， type 2 diabetes， hypertension， atherosclerosis and severe cardiovascular complications， resulted from the impairment in the metabolism of glucose and lipid were investigated using the method of integrated Chinese and western medicine. Overall， the features of these diseases and their common characteristics were discovered， and accordingly we defined the new concept of glucolipid metabolic disease (GLMD) and put forward the concept of ″pivot liver of metabolic regulation system″. In addition， we developed the therapeutic strategy of“modulating liver， starting pivot and cleaning turbidity”， for the comprehensive and integrated treatment and prevention of these diseases. The theory of GLMD shared the critical characteristics with precision medicine，taking its own specialty. Finally， the content and approaches for the research of GLMD were proposed， and some essential and core fields in the precision medical research for GLMD were profoundly analyzed and prospected.

Glucolipid metabolic disease， disorder of glucose metabolism， disorder of lipid metabolism， precision medicine

10.11842/wst.2017.01.007

R29

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2017-01-05

修回日期：2017-01-16

＊ 国家自然科学基金委重点项目（81530102）：调肝启枢化浊法防治糖尿病冠心病效应特点及机制研究，负责人：郭姣。

＊＊ 通讯作者：郭姣，教授，博士生导师，主要研究方向：中西医结合防治GLMD。