基于“精准医学”的中药质量认识与评价研究路径＊

张铁军，白 钢，许 浚，韩彦琪，龚苏晓，张洪兵

（1.天津药物研究院 天津 300193；2.南开大学药学院/药物化学生物学国家重点实验室天津 300071）

基于“精准医学”的中药质量认识与评价研究路径＊

张铁军＊＊，白 钢2，许 浚1，韩彦琪1，龚苏晓1，张洪兵1

（1.天津药物研究院 天津 300193；2.南开大学药学院/药物化学生物学国家重点实验室天津 300071）

“精准医学”的提出为未来医药学指明了方向，为中医药的发展提供新的发展机遇，同时也为中药质量研究提出了更高的要求和严峻的挑战。本文基于“精准医学”概念的核心内涵，结合中药自身特点，按照转化研究的思维模式和研究方法，阐述和剖析了基于中药的基本属性、临床运用方式和作用特点的中药质量的“精准”内涵；在对中药质量“精准认识”的基础上，结合研究实践，提出中药质量“科学评价”和“有效控制”的研究路径。

精准医学 中药质量 精准认识 科学评价 有效控制

中药质量是中药临床疗效的保障，是中药产业发展的生命线，中药质量研究历来是行业关注的焦点。近年来，中国中药科技工作者为中药质量控制做了大量的工作，中药质量研究水平也有了长足的进步，但仍未能满足日益提高的质量控制的要求。2010年，美国医学界首次提出“精准医学”概念，随即引领了新的医疗模式，毫无疑问，“精准医学”概念的提出对中医药的发展产生了深刻的影响。在“精准医学”的宏观背景下，如何实现中医药的“精准治疗”？尤其是如何实现中药的“精准评价”以致“精准控制”？都是业内需要思考和不可回避的问题。但是，面对中药客观现实情况，针对中药复杂体系和复杂多样的作用模式，实现中药质量的“精准控制”尚存在诸多瓶颈，“精准”的概念需要结合中医药的特点，进行概念的客观转化。“精准药物”直至“精准质量”都应围绕“中药特点”为核心，只有在充分考虑中药的生物属性、本草属性、功效表达方式、临床运用方式和作用模式以及全产业链各环节的质量要素的形成、获取、传递和变化等质量要素及其影响因素的前提下，才能对中药质量进行“精准认识”，进而实现中药质量的“科学评价”和“有效控制”。本文基于“精准医学”概念的核心内涵，对中药质量的“精准”内涵进行阐述和剖析，提出中药质量研究路径。

1 “精准医学-精准药学-精准药物-精准质量”转化和递进关联关系

1.1 精准医学的概念和提出背景

弗朗西斯·柯·林斯在《新英格兰杂志》上对精准医学的定义如下：精准医学在个体基因特征、环境以及生活习惯的基础上，找出对疾病进行干预和治疗的最佳方法，并向临床实践提供科学依据。狭义上讲，精准医学是通过基因组、蛋白质组等组学等前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确地找到疾病的原因和治疗靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗。广义上讲，精准医学是基于分子、环境、行为、社会和临床等数据下的个体健康管理研究，包括所有旨在彻底改变或改善健康和治病方式的新的研究工作。

“精准医学”概念由美国医学界2010年首次提出。奥巴马又在2015年1月20日的国情咨文中提出“精准医学计划”，希望“引领一个医学新时代”，“精准医学”项目的短期目标是为癌症找到更多、更好的治疗手段，长期目标则是为实现多种疾病的个体化治疗提供有价值的信息[1，2]。

精准医学是随着人类社会的健康需求提高和科学技术不断发展而兴起的新的医疗理念和模式，“精准医学”的提出为未来医药学指明了方向，作为一种定制医疗模式，将对当代医药产业产生全方位的影响。中国非常重视精准医学的发展，目前相关部门已经制定出精准医学发展规划，并结合中国科技体制改革，把精准医学整合到“十三五”科技发展规划当中。并且，重点研发计划“精准医学”专项指南已经发布。

1.2 “精准医学-精准药学-精准药物-精准质量”转化和递进关联关系及其必要性

为实现精准医疗“精确、准时、共享、个体化”4个要素，刘昌孝等提出“精准药学”的概念，“精准药学”的定义包含药物研发和临床用药两个方面的科学问题：①在从靶点验证与治疗适应证关联、新药来源优化确认、临床前与临床试验关联、产品设计与产业化等全过程精准监管，达到药物精准研发的目的，提供精准的安全有效的信息，达到安全有效的目的；②实现临床精准用药，对特定患者对特定疾病进行正确的诊断、在正确的时间、给予正确的药物、使用正确剂量（Right Diagnosis，Right Time，Right Drugs，Right Dose，4R），达到个体化精准治疗的目的[3]。

“精准药物”的提出既是基于“转化医学”研究模式的“精准医学”向药学的延伸，也为实现“精准医疗”提供必要的治疗手段。中药是中国临床治疗疾病的主要手段之一，临床上按中医理论施治和使用。中医药的“辩证施治”、“同病异治”、“异病同治”都与精准治疗有着异曲同工之妙。同时，中医药具有区别于西药的突出理论和实践特点，实现从“精准医学”到“精准药学”再到“精准中药”，尚需从理论体系、研究模式和研究方法3个层级进行转化，真正能够达到符合中医药作用特点的“精准治疗”；中药质量是中药临床疗效的保障，但由于中药复杂体系和临床用药特点，使目前中药质量评价体系和质量标准尚不能完全反映、评价和控制中药有效性的科学内涵，一方面主流研究思路和研究模式上存在某些不足，另一方面单纯的指标成分含量测定也有误入化药质量评价的误区，“精准医学”概念的提出为中药质量评价提出了更高的要求，同时，必须结合中药的自身属性、临床作用特点，从科学观、认识论和方法论上实现转化，才能实现对中药质量的“精准认识”、“科学评价”和“有效控制”。

2 中药质量的“精准认识”

目前，中药质量控制手段尚很粗泛，要达到“精准”的目的还存在诸多挑战。事实上，由于中药的自身属性和临床运用方式以及作用特点决定了中药的质量评价和质量控制相对于化药要困难得多，不可能完全遵循化药的质量控制模式。中药质量有效控制的前提是对中药质量的“精准认识”，必须在全面考虑到中药质量要素的完整性及其影响因素，并基于中药有效性的客观表达的前提下，才能建立合理的评价体系和有效的质量控制方法。

2.1 中药原料特点与质量

2.1.1 中药原料的生物学特点

中药原料为天然动植物有机体，必然遵循生物的遗传和变异规律，并且，具有生物活性的次生代谢产物与其生长环境存在千丝万缕的联系，共同决定其生物合成的化学物质群及其品质疗效。

同一中药材的品质优劣可反映在生物变异的多个层次上，多基源药材来自不同物种，种间化学成分的差异体现在临床功效的差异。单基源中药材虽然来源于单一物种，但种内变异非常普遍，这些变异属于可遗传的变异，分类学上将这些变异划分为不同的种内分类阶元，如亚种、地理宗、变种、地方宗、变型、生态宗、化学型、居群等。不同种内变异类群通过影响其次生代谢产物合成的相关基因产生不同的化学成分种类、绝对含量和相对含量，形成药材质量的优劣差异。

2.1.2 中药原料的传统药物学特点

“药性”与“药效”（功效）均是中医药理论的核心概念，也是中药特有的对药物功效属性的认识角度和表述方式，是从不同侧面、不同角度对中药治疗疾病性能的客观描述。“药味（性）”和“药效”体现中药的“物质基础”作用人体疾病主体的不同层面、不同方式的生物效应表达形式，二者呈现复杂的离合关系[2-7]。“性-效-物”的表征、相关性规律研究是阐释中药的药效物质基础、作用原理、配伍规律、指导临床实践的重要依据和研究路径。

“性味”是中药的特有属性，反映了中药的本质特征，是药性理论的重要组成部分。“性味”与归经、升降浮沉、十八反和十九畏等共同构成药性理论基本内容。而性味配伍则是遣药制方的关键环节，是阐明中药作用机理的重要基础理论。传统中药药性理论认为：中药药性“法于四时”、“入腹知性”，即从中药性味的本体（物质基础）和其效用（生物效应）两个层面概括了性味的基本内涵，同时又说明二者是一个事物不可分割的互相对应的两个方面。“性味”的生物效应表达又可推演为药物作用的趋势（升降沉浮）、药物作用的靶点（归经）以及药效活性（功效）等不同的表达模式。功能相同的药物，由于性味不同而表现在作用趋势、作用位置（途径、通路）和作用功效的差异，并作为临证治法、遣药组方的重要依据。

以往研究基于“成分-药效”的生物模型方法的二元研究模式存在诸多问题，其忽视了中药“药性”的基本属性，对中药功能价值表征不完整。并且，不能很好的从中药的基本属性、理论的基本概念、术语出发，与中医辨证论治、治则、治法、配伍规律、药性理论等中医药理论的核心内容相关联，研究结果势必脱离理论内核，无法完整阐释中药的理论、临床特点和真实价值。因此，继承和发展中医药理论需要遵循中医药理论体系基本架构和理论脉络，选择正确的研究路径和模型方法，循序渐进的阐释中医药理论内涵和中药治疗疾病的本质规律。

“性-效-物”三元论基于中医药的生命观、系统论和普遍联系的理论特点，从中药的基本属性、理论的基本概念、术语出发，完整阐释中药治疗疾病的物质基础和作用机理。对继承和发扬中医药宝贵经验、完整还原和阐释中医药理论、凸显中医药理论体系特点和指导临床实践均具有重要的意义。因此，在中药质量评价研究中，考虑中药药效物质基础的同时，亦应将“药性”物质基础纳入质量评价指标，这对反映中药作用特点和中药质量的完整性、体现中药特点的“精准质量”具有重要的现实意义。

2.2 中药的临床运用方式和显效形式

中药多以复方的形式应用于临床，其质量评价应该具有与组方配伍理论相关的整体思路。中药的有效性是药材化学物质群的总体属性及其生物效应的综合体现，即系统论中的“整体取性”、“系统质”，绝非单一化学成分的单独作用。单一成分不能代替原药材的药性和药效；并且，中药的整体功能不是各部分的简单加和。事实上，药物有效成分对人体病理过程的干预存在“功效网络”，各成分之问存在多种模式的交互作用。中药复方更具有“系统质效应”，其系统质具有“非加和性”，因此，实现中药质量的“精准”评价，必须延伸到中药临床运用的层面，基于中药临床运用时最终效应成分及其功效的临床表达形式，确定评价指标和建立质量评价体系。

3 中药质量“精准评价”和“有效控制”的研究路径

3.1 中药质量评价指标的“精准”确定

3.1.1 “原型-制药过程-体内过程”递进式化学物质组研究

中药的质量研究、评价、标准建立和质量控制必须基于化学物质组的系统分析，研究和阐释中药疗效的物质基础，明确中药化学成分在植物体内的合成途径、制药过程中有效成分的获取、变化和传递及有效成分在体内暴露和代谢的规律，既作为中药有效性及作用机理研究的基础，也为质量传递与溯源提供清晰的线路。本课题组通过化学分离、波谱分析并结合HPLC-Q-TOF/MS方法，从六经头痛片的8味药材中共鉴定出196个化学成分，这些成分反映中药原料中生物合成的原型成分，为质量溯源的“源头成分”。六经头痛片为中成药，经过工艺制备过程，我们进一步从六经头痛片中共鉴定出96个化合物，主要包括异黄酮类、香豆素类、环烯醚萜类和苯酞类等成分，这些成分为工业获取的物质基础，也为制剂中的“原型成分”；最后基于口服药物的药物传输途径，鉴定了含药血浆中的46个血中移行成分，包括24个吸收原型成分和22个代谢产物，可能是六经头痛片的最终“效应成分”[4]。

3.1.2 基于成分-功效相关的质量评价指标研究方法

质量评价指标与有效性的相关性是质量评价的关键。前文述及，中药的功效可反映在“药效”和“药性”两个方面，两者均是中药的基本属性，反映中药有效性的本质特征，并作为临证治法、遣药组方的重要依据。将“药性”和“药效”均纳入中药质量评价，才能反映中药质量的完整性。因此，本研究提出将中药的“药性”纳入中药药效物质基础研究及质量评价指标筛选及确定依据，并提出研究表征方法和路径。

（1）成分-药效相关性研究

成分-药效相关性研究一般指药效物质基础研究，已有多种研究模式和方法。主要从成分-靶点对应性分析、成分的敲出（敲入）及谱-效关系分析以及系统生物学方法和网络药理学预测等不同角度和手段进行分析和预测。这些方法从方法论上划分可分为还原论的成分-靶点的“要素-要素”筛选方式和系统论的化学复杂体系-生命复杂体系的“系统-系统”的筛选模式。基于还原论的化学生物学方法提供了诸多成分-靶点的筛选方法，有利于建立成分-靶点的直接对应关系和研究路径；基于系统论的系统生物学方法则着眼于中药复杂体系整体作用的客观模式，并再现生命病理过程的生物学背景，更符合中医药的特点和生命运动规律。在中药药效物质基础研究中应进行合理的整合、结合和融合，提高研究的科学性与合理性[5-8]。

本课题组采用UPLC/Q-TOF-MS整合NF-κB双荧光素酶报告基因系统的筛选体系，快速准确地筛选鉴定疏风解毒胶囊中潜在的抗炎活性成分，明确其抗炎药效物质基础。通过活性筛选实验，在94个流分中筛选确定了10个活性强的流分，并确定其结构。主要有苯乙醇苷类（连翘酯苷E、连翘酯苷A、异连翘酯苷A、毛蕊花糖苷）、环烯醚萜苷类（戟叶马鞭草苷、马鞭草苷）、木脂素类（连翘苷）、黄酮类（3-羟基光甘草酚、牡荆苷）和蒽醌类（大黄素）化合物。进一步以原代小鼠腹腔巨噬细胞为研究对象，对筛选结果进行验证试验。建立了LPS诱导的炎症模型，在体外细胞水平上评价马鞭草苷、连翘酯苷A、连翘苷、牡荆苷、大黄素5个单体化合物的抗炎效果。结果表明，5个化合物的干预能显著地抑制原代小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的TNF-α、IL-6的表达水平，并且呈现一定的剂量依赖关系，验证了5个单体化合物的抗炎效果，提示以上5个成分可能是主要质量标志物[4]。

采用网络药理学预测结合G-蛋白偶联受体结合实验也是研究多组分中药药效物质基础的可行方法。本课题组基于元胡止痛滴丸血清药物化学研究结果，并结合相关文献报道，选定源于延胡索中10个生物碱类入血原型成分、白芷中12个香豆素类入血原型成分和6个代谢物。进行网络药理学研究，结果表明，此28个化合物都能作用于与痛经相关的靶点52个及通路31条，其主要是通过激素调节、中枢镇痛、平滑肌解痉、抗炎和免疫相关通路来起到相应的治疗效果，体现了元胡止痛滴丸治疗痛经的多成分多靶点作用机制。进一步锁定6个活性强的成分进行G-蛋白偶联受体结合实验，结果提示，延胡索乙素、巴马汀、海罂粟碱、原阿片碱、欧前胡素、异欧前胡素可能为元胡止痛滴丸主要药效物质基础，可作为质量标志物[9]。

（2）成分-药性相关性研究

1、基于仿生模型味觉、嗅觉受体分子对接的“性（味）”物质基础筛选和确定

“五味”最初的定义源于人们对中药滋味、气味的实际感受，故有“非口不能味也”。以电子舌、电子鼻等为代表的味觉、嗅觉仿生手段对食品的味觉、嗅觉进行客观、量化的划分和表征，在食品行业得到广泛地应用，借此技术手段对中药五味识别和表征是可行的。嗅觉受体是一种膜蛋白，其三维结构尚未被解析，需要借助计算机进行模拟，并与中药小分子辛味成分进行对接，可进一步从分子水平表征和阐释辛味的物质基础及其表达原理。利用味觉、嗅觉受体与中药中的化学成分进行分子对接，进一步界定“真实五味”的物质基础。

本课题组在应用电子舌仿生模型研究的基础上，进一步基于药物分子-味觉（嗅觉）受体结合理论，运用计算机虚拟筛选方法进行“性（味）”物质基础筛选。以延胡索和白芷代表性化合物为小分子配体库，进行hTAS2R10苦味受体对接筛选，其结果与阳性配体奎宁的对接结果比较发现，原小檗碱型的代表性化合物延胡索乙素与构建的苦味受体hTAS2R10的亲和力较强，而原托品碱类成分对接结果较差，故推测原小檗碱型化合物可能为延胡索药材中的苦味成分。以延胡索和白芷代表性化合物为小分子配体库，进行OR7D4辛味受体对接筛选，其结果与阳性配体辣椒素对接打分比较发现，延胡索乙素、原阿片碱、欧前胡素与OR7D4的对接得分均高于辣椒素，初步推测其可能为辛味物质基础。

2、基于G-蛋白偶联受体“功效五味”的物质基础筛选和确定

中药的“五味”具有功效的内涵，如辛“能散、能行”，甘“能补、能缓、能和”，酸“能收、能涩”，苦“能泄、能燥、能坚”，咸“能下、能软”，并与四气、升降浮沉、归经等药性理论存在复杂的内在联系。

G-蛋白偶联受体是一大类重要的功能受体，与G-蛋白偶联受体相关的疾病为数众多，并且大约40%的现代药物都以G-蛋白偶联受体作为靶点。本课题组应用胞内钙离子浓度变化荧光技术，对元胡止痛滴丸中延胡索、白芷药材及其主要成分进行G-蛋白偶联受体结合实验，结果表明：原小檗碱类延胡索乙素和原阿片碱类原阿片碱可作用于与辛、苦味相关的功能受体，故可能为辛、苦味物质基础；香豆素类欧前胡素可拮抗血栓素受体，体现了辛味活血化瘀的功效，其可能为辛味成分。延胡索和白芷配伍后可以通过激活5-HT1A、OPRM1、ADRB2受体，抑制D2、M2和TP受体来调节一系列的下游生物信号转导效应，从而发挥多种生物活性，产生增效作用。延胡索乙素和欧前胡素配伍后可以通过激活ADRB2受体，抑制D2和TP受体来调节下游生物信号通路，从而发挥多种生物活性，产生增效作用[10]。

3.1.3 基于化学成分生源途径及特有性的质量评价指标的发现路径

中药化学成分复杂，一种中药含有多种化学成分，而不同药材可能含有相同的化学成分。例如，小檗碱广泛存在于毛茛科、小檗科、芸香科等的药材中；黄酮类成分芦丁、酚酸类成分原儿茶酸等分布更为广泛。这类成分难以反映中药材中的特有性，作为质量控制指标依据不足。为此，刘昌孝院士提出质量标志物的概念，在明确中药的化学物质组的前提下，通过化学成分的生源途径及特有性分析，选择具有代表性、特异性的化学成分，进一步聚焦锁定质量控制指标，提高质量控制的针对性和指向性[11]。

本课题组对延胡索化学成分生源途径进行分析发现，其中的生物碱类化合物可为3类，分别是原小檗碱型生物碱（叔胺类延胡索甲素、延胡索乙素等和季铵类小檗碱、巴马汀等）、原托品碱型生物碱（原阿片碱、α-别隐品碱等）和阿朴菲型生物碱（D-海罂粟碱等）。在紫堇属植物中，苄基异喹啉类生物碱可能是原托品碱类、苯骈菲啶类、阿朴碱类、枯拉灵类等其他几种基核结构类型生物碱的前体物质；相对于原小檗碱型生物碱而言，原托品碱型生物碱处于生源途径的下游位置，因此，可认为该类成分的植物特异性较强，而原阿片碱、黄连碱更被视为罂粟科植物的特征性成分。从成分的含量看，延胡索甲素、延胡索乙素等是延胡索的主要成分[12-18]。

综合生源途径及成分的特异性分析，认为延胡索乙素、延胡索甲素、黄连碱、巴马汀、去氢延胡索甲素、D-四氢药根碱及原阿片碱可考虑作为延胡索的质量标志物。

3.2 基于中药质量要素的完整性表达的多元质量控制方法的建立

3.2.1 多元质量控制模式的建立

基于“精准医学”的理念和临床目的，以转化研究的模式，对中药质量进行“精准认识”，最终实现中药质量的“有效控制”，这既是中医药工作者的努力方向，也对目前的质量研究提出严峻的挑战。中药的化学成分复杂，临床作用方式多样，且目前基础研究相对薄弱，在此情况下，建立正确的研究方法，提供切实可行的研究路径愈显得尤为重要。

中药质量控制有多种方法，包括形态、显微、理化、化学定性定量、化学模式识别、生物学模式识别、生物效价评价等不同层次、角度的多种评价方法，从“质”和“量”的角度以及全程质量控制的质量传递与质量溯源要求，化学质量评价仍是最重要和可行的方法。中药化学成分复杂，各成分在治疗疾病中的作用各异，质量评价和质量控制方法的建立也要针对性的分主次、分层级、点-线-面-体结合等建立，力求反映质量要素的完整性。

（1）指标成分

含量测定的“指标成分”常被认为是质量评价的最重要的指标，是评价质量优劣和合格限度的“金指标”。在“点-线-面-体”的质控模式中属于“点”的层次。指标成分应能反映所评价中药特有的、区别于它药的功效属性。大多数“有效成分”与中药的功效相关，但专属性、特异性以及在方-证对应方面的功效针对性不强，也达不到合理评价的要求。在“指标成分”层面，应考虑到成分的结构类型、构-效关系、以及功效发挥的多靶点、多途径的特点，宜采用“多指标含量测定”的方法。

（2）指示性成分

“指示性成分”一般是指在中药中含量较大、能代表同类结构、功效类似的一类成分的代表性成分。在“点-线-面-体”的质控模式中属于“线”的层次。由于成分的结构类似，具有相似的理化性质、溶解性和色谱、光谱特点，常被用作新药研发中的工艺路线筛选和工艺参数优化评价指标，起到指示性作用。也适合以“一测多评”的方法进行多指标成分的含量测定，达到质量控制的目的。

（3）类成分

类成分指结构相似的一类成分，如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。类成分反映一类活性的总体功效。因此，在质量评价中也非常重要，常以总含量来表示。在“点-线-面-体”的质控模式中属于“面”的层次。总含量测定关键应注意排除非测定成分的干扰，保证方法的专属性和特异性。

（4）全息成分”

中药化学成分复杂，“有效成分”和“无效成分”尚不完全清楚，临床功效表达方式复杂多样，物质-功效之间呈现多元、非线性关系，质量评价不但需要以某些成分的含量作为指标，还需要对中药的整体“化学轮廓”及其相应的“生物学模式”进行相关性研究，建立基于“全息成分”和“化学轮廓”的分析方法和质量评价方法，在“点-线-面-体”的质控模式中属于“体”的层次。“全息成分”并不完全等于“全成分”。全息成分是在所用分析方法下能够显现的成分及其所呈现的理化及波谱学信息。基于全息成分的质量评价更适合使用模式识别的方法。指纹图谱技术是常用的基于全息成分的模式识别方法，目前多用于评价质量的一致性，但对于质量优劣差异的评价还存在许多技术瓶颈，近些年来，将中药指纹图谱与药效结合，建立了中药活性指纹图谱技术，为中药谱效关系研究提供研究手段，也为从整体化学轮廓的角度评价中药质量提供新的思路和路径[19]。

3.2.2 质量控制方法的建立

质量标志物确定之后，需要建立质量控制方法。由于中药化学成分复杂，成分之间可能存在互相干扰，非测定成分在某种条件下可能与待测成分呈现相同或相近的光谱或色谱特征。因此，测定方法应首先具备与结构相关的专属性的理论依据；实验中应重视阴性样品和空白样品的对照。在实验方法的规范性上，应加强取样、样品处理、测定方法学和评价方法的系统研究，并建立各单元环节的操作规范。

3.3 样品测定-样品覆盖度和取样原则方法

一个好的质量标准，不但质量控制指标与其安全性、有效性关联性强，而且还需要反映药材质量差异的真实情况，这样才能对中药的质量真伪、优劣和一致性进行合理有效的评价和控制。中药原料药材大多为来源于自然界的动植物有机体，与自然界存在千丝万缕的联系，并遵循生物遗传和变异的基本规律。在药材基源个体发育过程中，形成其质量的基本内容，因此，药材质量是由其种质的遗传物质基础及其个体发育过程中的生态（环境）历程所决定的。药材质量的表达具有多维性和多重性的特点，既反映在形态和化学物质组群等方面，又有“药效”和“药性”的两方面的基本内涵，并且最终以方剂的形式在临床上得以体现。因此，试验样品的覆盖度和代表性对于质量标准的建立至关重要。

3.3.1 样品的覆盖度

样品的覆盖度主要针对影响中药质量的基源种内变异、地理、生态差异和采收时间等要素。

（1）药材基源

中药材的基源以种界定分类学范围，但事实上种内变异广泛存在，按照经典分类学定义，“种是生命系统线上的基本间断”，而种内存在连续的、多种式样的变异。种内变异可能表现在形态性状上，也可能表现在次生代谢产物上，由此产生不同质量差异。实验研究取样一般在个体水平，但个体与种之间尚可能存在居群、变型、变种、亚种等分类阶元，因此，在质量研究中，应考虑研究对象种内变异的实际情况，取样应涵盖所用种内的不同类群，以反映质量差异的幅度和变化规律。

（2）产地

中药材质量具有产地的依赖性，从某种意义上讲，同基源一样，产地也是中药材的基本属性之一。药用植物分布和散播遵循其种系发生和进化的自然规律，特别是某些广布种，分布区地理跨度大，质量也有较大的差异。栽培药材也存在产地因素，特别是近些年来，因药材的供求变化，非道地产区或非原产地的引种栽培，也使栽培药材质量不一。因此，质量研究中，试验样品的产地覆盖度也至关重要。

（3）生态条件

生态因子是中药有效成分在药用植物体内合成的重要条件，不但土壤提供生物合成的原料来源，而光照、降雨、温湿等更是生物合成的反应条件。次生代谢产物的合成具有生态因子的敏感性，生态条件决定中药有效成分的含量和各成分之间的相对比例，进而决定中药的有效性。因此，质量研究中，试验样品的生态条件覆盖度亦非常重要，要考虑到样品产地的土壤、海拔、光照、坡向、生态群落等因素，保证药材样品的生态覆盖度。

3.3.2 取样代表性

中药化学成分在基源物种的不同器官、组织、细胞中的分布不均一，含量差异很大。在中成药生产和中药临床应用中，药材以数百公斤投料，而质量分析以克级取样和测定，如何真实反映取样测定结果和投料药材的一致性，取样是否具有代表性显得至关重要。

样品的取样方法直接决定研究结果的真实性。对于来源于生物有机体的中药材更为重要。试验样品的取样可分为野外（或田间）取样和实验室取样。野外取样一般应按居群取样和田间取样的规范方法；实验室取样应充分考虑到试验样品对于批次、器官、组织的代表性，特别是全草类药材，茎、叶、花、果不同器官中成分的含量差异很大，取样应还原到植株各器官的真实比例；成分在木质部、韧皮部、薄壁组织等不同组织部位的分布亦不均一，由于细胞壁的木化程度不同，组织部位的韧性和机械强度不同，样品粉碎难易程度、粒度等也存在差异，因此，实验室取样时需特别注意样品的代表性和均一性。

3.3.3 中药生产过程“有效性获取”和“质量要素”的传递

从药材到中成药还有中药生产的制备工艺过程，这一过程实现中药有效性的获取、变化和质量要素的传递。质量控制方法研究及质量标准确定应着眼于中药形成的全过程，以传递和溯源双向思维理念进行全程质量控制。药材的前处理、提取、纯化、浓缩、干燥直至制剂过程都会产生化学成分的获取、去除和复杂变化，工艺路线和工艺参数决定其结果，按照QBD的理念，“好的”质量控制手段和质量标准应体现全程质量控制和质量溯源。样品测定取样亦应遵循这一指导思想，增加各单元工艺过程及成品样品的覆盖度，以保证过程控制和质量溯源。

4 展望

中医药历史悠久，理论和实践经验博大精深，但现代研究相对较为薄弱，虽然中药科技工作者对中药质量研究做了大量工作，目前的中药质量控制水平也有了长足的进步，但因研究工作碎片化，缺少系统的思路和方法，至今仍未建立适合中药特点的质量研究、评价和控制的科学模式。中国学者提出的“深入研究，浅出标准”研究思路和原则在中药质量研究中尤为必要。只有在对中药质量各要素“精准”认识的基础上，通过大量的物质-功效相关性研究，提出针对性的质量标志物和科学的质量评价模式，并基于全覆盖样品的测定结果，才能建立科学的质量评价体系和质量标准，实现对中药质量的有效控制。

“精准医学”概念的提出为未来医药学指明了方向，“精准医学”科技计划的实施为中药现代研究提供了新的发展机遇，也为中药研究特别是中药质量研究带来了新的挑战。“精准医学”虽然是以个体化医学概念为基础、与基因组深度测序技术、生物信息、大数据科学和其他医学前沿技术的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，其实质却是还原论的典型，就是希望能从分子水平上认识生命和疾病，但是从分子水平上认识疾病只是一种手段，并不是全部，因为所有的分子并不等于整体的生命[3]。人的生命过程属于系统论中的“元整体”，在本质上是不可分解、不可还原的。中医药是整体观和系统论的典型，虽然中医药的“辨证施治”、“同病异治”、“异病同治”理念都与精准治疗的目标有着异曲同工之妙，但在对于生命运动规律的认识以及疾病的药物干预原则和作用方式上与西医药有着本质的区别，因此，中医药的精准医疗需要根据中医药的特点进行客观转化。

中药质量的“精准认识”必须基于中药的自身属性、临床应用方式和作用特点，化药的质量控制模式不足可取。“精准药物”直至“精准质量”都应围绕“中药特点”为核心，如中药的生物属性、本草属性、功效表达方式、临床运用方式和作用模式以及全产业链各环节的质量要素的形成、获取、传递和变化等，建立能反映质量要素完整性的评价体系，才能达到对中药质量“精准认识”和“有效控制”的目的。

中药的复杂性决定了中药质量评价研究不能一蹴而就，中药质量研究模式方法的探索是一项长期的、逐步完善的系统工程。刘昌孝院士提出质量标志物（Q-marker）的新概念，以物质-功能为核心，以成分的特异性为主要依据，着眼于中药材、生产、体内全过程的物质基础的特有、差异、动态变化和质量的传递性、溯源性，有利于建立中药全程质量控制及质量溯源体系。“精准医学”概念的提出又对中药质量研究提出更高的要求，需要广大中药科技工作者的不断深入研究和探索，逐步丰富和完善质量研

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A Research Approach on the Quality Cognition and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine (TCM) Based on the Concept of Precision Medicine

Zhang Tiejun1, Bai Gang2, Xu Jun1, Han Yanqi1, Gong Suxiao1, Zhang Hongbing1
(1. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China; 2. State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology/ College of Pharmacy, Nankai University, Tianjin 300071, China)

Precision medicine pointed out the future direction for medicine， providing new opportunities for the development of TCM， putting forward higher requirements and encountering severe challenges of the quality research of TCM. In view of the core connotation of precision medicine and the characteristics of TCM， we presented the precision connotation of quality based on the basic attributes， the clinical application and function characteristics of TCM in accordance with the thinking mode and method of the transformation research. In thisarticle， we indicated the research approach for the scientific evaluation and effective control of quality based on the precise cognition of TCM.

Precision medicine， quality of traditional Chinese medicine， precise cognition， scientific evaluation，effective control

10.11842/wst.2017.01.005

R282

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）

2016-12-28

修回日期：2016-12-28

＊ 国家自然科学基金委重点项目（81430096）：活血化瘀中药五味药性的化学生物学基础研究，负责人：刘昌孝；国家中医药管理局中药标准化项目（ZYBZH-Y-JX-27）：草珊瑚等10种中药饮片标准化建设，负责人：袁小平；国家中医药管理局中药标准化项目（ZYBZH-C-AH-02）：疏风解毒胶囊准化建设，负责人：朱月信。

＊＊ 通讯作者：张铁军，研究员，主要研究方向：中药新药研发、质量控制及中药大品种二次开发。