妊娠期糖尿病诊治的研究进展

天津市第二医院（300140）林顺芬

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期首次发现或发生的不同程度的糖耐量异常，不包括已经存在的糖尿病。近些年，GDM的发病率明显上升，引起了产科医师的高度重视，WHO于1979年将GDM定为糖尿病的独立类型[1][2]。其属多因素疾病，对孕妇及胎儿均有较大的危害，易出现巨大儿、肩难产、新生儿低血糖等高风险情况。

1 病因学

1.1 遗传因素 HLA-Ⅱ类基因是已知的与人群糖尿病易感性最具相关性的遗传基因。研究证实其基因型(HLA-DR3-DQ2/X、DR4-DQ8/X和MICA5.0/5.1)与1型糖尿病和妊娠期糖尿病，尤其是自身免疫性有密切关系。磺脲类受体1(SUR1)基因附近存在与2型糖尿病风险相关的功能改变的位点。Rissanen等对GDM和2型糖尿病患者胰岛素分泌的研究中发现GDM易感基因可能为SUR1基因24内含子C等位基因及31外显子A等位基因[3][4]。尾加压素Ⅱ(UⅡ)基因和葡萄糖激酶(GCK)基因与GDM发病有潜在联系。

1.2 胰岛素抵抗(IR) IR是GDM发病的病理生理基础。C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、瘦素和脂联素等因子也可引起IR。脂联素与IR密切相关，是目前发现在IR时血检浓度唯一下降的物质。脂联素能显著改善IR，增强外周组织对胰岛素的敏感性。不同治疗方法的GDM患者之间的脂联素浓度差异无统计学意义。瘦素具有调节脂肪代谢等重要作用，研究发现，GDM患者血清瘦素、TNF-α、CRP浓度明显高于正常孕妇，并与IR呈正相关。高水平的TNF-α不但与非孕人群的胰岛素抵抗有关，也与孕期的胰岛素敏感性降低相关。遗传学中认为可能是胰岛素受体后信号传导障碍导致IR；还有观点认为肥胖者内脏脂肪组织的慢性系统性炎症导致IR，IR是肥胖的严重并发症[5][6]。

1.3 炎症因子 目前发现的与IR有关的炎症因子主要是CRP、TNF-α、白介素6(IL-6)等，其水平的变化会影响机体IR水平的变化。高水平CRP是GDM的高危因素。GDM患者血清TNF-α和瘦素浓度最高，脂联素浓度最低，并发现在孕14～20周TNF-α和瘦素与BMI呈正相关，通过模型进行线性回归研究分析发现IL-6(G-174C)的基因多态性与胰岛素敏感性具有独立相关性，脂联素与BMI呈负相关[7]。

1.4 脂肪细胞因子 脂肪因子包括视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)、脂联素、内脂素、瘦素等。脂肪细胞因子在GDM的发生和发展中也发挥重要作用。GDM患者的血清RBP-4水平高于正常孕妇，RBP-4是一种新的参与胰岛素抵抗的脂肪因子。可作为GDM发生风险的预测指标。内脂素具有类胰岛素作用，随着妊娠的进展，血清内脂素水平发生变化，其水平的升高与IR指数呈相关性，是GDM独立的预测因素。

2 筛查与诊断标准

为减少临床中GDM对母婴健康的危害，早期筛查和干预是近年来GDM研究者所关注的一个热点。妊娠早期出现GDM的患者往往不出现临床症状，空腹血糖也可能正常。当检查发现血糖升高时，机体损害已经出现，机体已处于失调状态。

与GDM筛查相关的指标包括内脏素，研究发现其血清浓度在妊娠11周～13周明显上升，脂联素浓度下降，瘦素水平及血清载脂蛋白CⅢ的升高与GDM发生风险正相关。这些指标联合检测可为GDM提供早期有效的筛选指标。

经典的GDM筛查方式是1964年美国提出的与妊娠24周～28周间的口服糖耐量试验（OGTT）。其检查时间在中孕时期。随后研究表明对妊娠前3个月的相关代谢因子进行分析，可加强GDM风险预测的准确性。GDM诊断标准的制定始于1964年，然而传统的诊断标准缺乏对妊娠结局的考虑，2011年ADA建议GDM新的诊断标准为IADPSG的标准。2011年12月我国卫生行业标准建议采纳ADA的标准，建议有GDM高危因素者首次产检首先进行GDM合并妊娠的诊断。并对其两项及以上异常者进行治疗。HAPO研究始于2000年7月，研究结果表明，随OGTT检测各点血糖值级别的增加，各种不良妊娠结局的发生率均明显增加。制定统一合理的GDM的诊断标准，对于改善妊娠妇女及胎儿的近远期结局有着深远影响。

3 治疗策略

GDM病人病情不能经饮食及运动控制时需配合药物治疗，主要为胰岛素治疗，降糖药物的治疗。胰岛素是目前治疗GDM的首选降血糖药物，美国内分泌协会推荐GDM患者在需胰岛素治疗时一般选用短效和中效胰岛素，优先使用门冬胰岛素或赖脯胰岛素。地特胰岛素是一种新型长效胰岛素类似物，获得FDA批准，孕期使用地特胰岛素可以显著降低孕妇空腹血糖及低血糖的发生率。胰岛素的剂量要根据孕妇的人体情况调整，其体质量、孕期的增加和胎儿的成长均应考虑，妊娠的最后4周孕妇的胰岛素需要量要及时减少，包括基础量和追加量。对于降糖药物应用于GDM，美国糖尿病协会(ADA)尚未提供任何具体建议，全球的权威性机构也并未推荐任何口服降糖药物应用于GDM。故其临床应用及疗效需进一步研究。用于治疗糖尿病的药物如二甲双胍，自由穿过胎盘，但并无对动物或胎儿具毒性及致畸性的报道。格列本脲是第二代磺脲类降糖药物，有相关Meta分析报道，格列苯脲与胰岛素具有等效性，对新生儿死亡率、早产儿的发生及先天性异常等无显著影响，但与胰岛素相比，格列苯脲可显著提高巨大儿和大于胎龄儿的发生风险。

临床中仍有学者探究中药治疗胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性的作用，以及因GDM患者焦虑及抑郁症状明显，其心理治疗的需求性和临床作用依然需要临床试验的证实。NEWELL也阐述了基因治疗GDM的广阔前景，对其基因水平的干预以获得更好的妊娠结局。