二甲双胍治疗肥胖合并2型糖尿病患者研究进展

天津港口医院（300456）刘佩娟

糖尿病是临床常见的慢性内分泌系统疾病，以持续高血糖为主要临床表现，多使用药物治疗，代表药物包括二甲双胍、胰岛素、格列齐特等，能够有效降低血糖，促使血糖在一段时间内处于正常范围内，可从一定程度上降低不良并发症发生风险，减轻糖耐量受损严重程度。其中二甲双胍用于糖尿病的治疗已经历经半个世纪[1][2]。本文将二甲双胍治疗肥胖合并2型糖尿病的病因病机、治疗情况等进行综述，旨在为合并肥胖的2型糖尿病患者应用二甲双胍进行治疗提供具有一定可靠性的理论指导。

1 二甲双胍概述

二甲双胍是全世界范围内目前应用范围最广泛的口服抗高血糖药物之一。二甲双胍经口服进入人体后，多经小肠吸收入血，降血糖作用主要体现在空腹状态下对机体糖异生作用的抑制，减少肝脏内合成葡萄总量以及向外输出量，但对胰岛素分泌无任何促进作用。二甲双胍在体内仅依靠肾脏排泄，但小肠壁以及肾脏等区域累积风险较高。近几年来，研究人员发现，二甲双胍除了能够降低血糖、提高胰岛素敏感性之外，还可用于多囊卵巢综合征、部分肿瘤以及心血管疾病的治疗过程中。长期研究发现，持续长时间使用二甲双胍用于多囊卵巢综合征患者的治疗，可从一定程度上降低患者孕早期流产率，以及合并糖尿病的风险，还可避免孕妇体重增长过快，并在此基础上提升胰岛素的敏感强度[3][4]。另一项关于二甲双胍的研究发现，长期使用二甲双胍治疗的患者心血管疾病发生风险及癌症发生风险均有所降低，加上能够减少尿白蛋白体内排泄率，从一定程度上减少肾脏受损程度，降低糖尿病合并肾病的发生风险。但二甲双胍用于治疗糖尿病同样存在一定的不良反应发生风险，比如恶心呕吐等胃肠道反应、过敏反应、味觉下降，以及乳酸性酸中毒等，偶见重症不良反应，如休克、心衰、死亡等[5]。因此过敏体质患者需谨慎使用二甲双胍。

2 二甲双胍与肥胖合并2型糖尿病之间的关系

2型糖尿病患者体内存在胰岛素抵抗情况，伴发胰岛素合成量不足，随着糖尿病病情进一步恶化，可逐渐发展成胰岛素分泌量严重不足。大量研究已经证实，肥胖是造成血压过高、血糖过高以及糖耐量异常的主要危险因素之一，而且肥胖人群体内代谢紊乱程度比较明显，在糖尿病治疗过程中减轻体重，有助于改善血脂代谢情况，以及降低胰岛素抵抗程度。据药代动力学研究显示，糖尿病患者口服二甲双胍之后，体内肝脏输出葡萄糖总量减少，胰岛素敏感性获得提升，促使人体外周组织对葡萄糖的利用情况获得提升，同时，由于对脂肪分解的抑制，致使葡萄糖在肠道内的吸收率明显降低。而且二甲双胍还能够参与人体内脂肪因子的生成及释放过程，产生一定的干扰作用，通过对内分泌系统功能的干扰及影响，从而促进胰岛素提高其敏感性[6][7]。

肥胖患者往往合并非酒精性脂肪肝，但非酒精性脂肪肝多无典型临床表现，或仅出现谷丙转氨酶轻度上升，肝脏轻度肿大。非酒精性脂肪肝患者中不足1/3能够恶化成非酒精性肝炎，若病情进一步恶化，可发展至肝硬化，甚至肝癌。随着现代社会的不断发展，民众生活方式也随之发生改变，生活不规律、三餐不定时、暴饮暴食、工作生活压力过大等因素的作用下导致2型糖尿病合并肥胖患者数量不断提升。若肥胖合并糖尿病患者参加体检，往往发现体内糖脂代谢紊乱，并存在氧化应激反应，而且体脂率过高，血脂含量过高，很多患者血压也出现异常增长。目前，非酒精性脂肪肝的具体发病机制仍不明确。当体内胰岛素含量过高时，很容易导致胰岛素对糖类合成抑制作用的减弱，以及对脂肪分解过程的干扰程度降低，如上文所述，外周分泌脂肪作用增强，这就导致FFA水解产物进入肝脏。需要注意的是，FFA是甘油三酯在体内合成的原料之一，其含量上升可促使体内甘油三酯代谢紊乱，当肝脏内甘油三酯超过向外输出总量时，能够致使肝细胞脂肪变性。另一方面，肝细胞可因体内应激性氧化反应产物过多而发生脂质过氧化，造成肝细胞受损，病情进一步发展，与上文所述一致，肝细胞逐渐由脂肪变性发展至肝脏纤维化，甚至癌变。但炎症介质是否参与肝细胞凋亡过程，是否因此导致糖尿病等说法仍然存在较大争议。

通常情况下，肥胖合并糖尿病患者确诊非酒精性脂肪肝后，通常依靠对肝脏的直接治疗，以及改善代谢综合征情况进行治疗。其中直接治疗肝脏是通过保护肝细胞、提高抗氧化能力等措施进行药物治疗，典型药物包括维生素E、甜菜碱、水飞蓟素等，但由于维生素E具有促使TG合成量上升的作用，因此合并酒精性脂肪肝的肥胖糖尿病患者要谨慎使用。而改善体内代谢综合征的药物主要包括增加胰岛素敏感性的药物，如二甲双胍、吡格列酮、降脂药物、肠促胰岛素相似的药物等，但二甲双胍关注率最高。据某项文献报道，合并非酒精性脂肪肝的肥胖糖尿病患者使用二甲双胍3个月后，谷丙转氨酶及谷草转氨酶大幅度降低，但使用半年以后，转氨酶逐渐恢复上升，这就导致二甲双胍对转氨酶的降低作用，特别是长期作用受到比较严重的质疑，但单纯更改生活方式无法改变该情况，应结合其他药物进行综合性治疗。

据某项文献报道，肥胖合并糖尿病患者经二甲双胍进行治疗，其血糖控制程度明显高于非二甲双胍治疗组，但需要注意是，二者之间发生不良并发症率差异不大。肥胖合并糖尿病患者经二甲双胍治疗安全性较高，而且还因对氧化应激反应的弱化作用，可避免糖尿病肾脏损伤。

3 结语

综上所述，肥胖可作为糖尿病发病的主要诱发因素之一，反之亦然，治疗难度较大，而且存在一定的非酒精性脂肪肝及肾脏损伤风险，应用二甲双胍可有效控制血糖，改善高血糖状态，促使生活质量回归正常状态，不良并发症发生风险较低，具有良好的用药安全性，值得进一步在临床上应用及推广。