淫羊藿活性成分抗肿瘤作用的研究进展

张季林杨硕徐彭

（1江西省人民医院南昌 330006；2江西中医药大学南昌 330004）

淫羊藿活性成分抗肿瘤作用的研究进展

张季林1杨硕2徐彭2

（1江西省人民医院南昌 330006；2江西中医药大学南昌 330004）

淫羊藿；抗肿瘤；综述

淫羊藿又名仙灵脾，为小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿或朝鲜淫羊藿等的干燥叶，味辛甘，性温，归肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨、祛风湿的功效。淫羊藿主要的活性成分[1～2]为8位异戊烯基（及其衍生基团）的黄酮醇苷类，如淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅱ、淫羊藿次苷Ⅰ、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C等。随着时代的发展，淫羊藿及其活性成分的研究远超古人的记载和传统医学的范畴，临床上已广泛用于心血管、生殖、骨骼、神经内分泌、免疫等系统的疾病防治。本文从近年来淫羊藿主要活性成分及其淫羊藿苷的代谢产物淫羊藿素[1～2]的抗肿瘤作用及其机制研究进行归纳总结，为拓展淫羊藿及其主要活性成分临床应用于治疗肿瘤疾病提供依据。

1 淫羊藿苷的抗肿瘤作用及其机制

正常情况下，细胞的增殖与凋亡维持着细胞总数的动态平衡，通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，是防治肿瘤最为有效的手段之一。李氏[3]报道淫羊藿苷能抑制人类肝癌细胞SMMC.7721和HepG2等肝癌细胞增殖、诱导细胞凋亡，其作用还与其增加细胞内活性氧（ROS）的产生，抑制核因子-κb（NF-κb）的活性有关；郑氏等[4]的研究结果表明淫羊藿苷具有良好的抑制甲状腺癌B-CPAP细胞活性的作用，其主要作用途径可能是其促进ROS高表达，抑制超氧化物歧化酶（SOD）和抗凋亡蛋白（Bcl-2）的表达，导致细胞不可逆损伤，从而诱导细胞凋亡；纪氏等[5]的研究结果显示淫羊藿苷能明显抑制食管癌细胞Eca-109和TE-13在裸鼠体内的生长，机制为淫羊藿苷增强Fas-FasL蛋白表达，增加FasL和干扰素-γ（IFN-γ）的分泌，诱导裸鼠食管癌细胞凋亡；高氏[6]的研究结果显示淫羊藿苷可明显抑制细胞增殖核抗原（PCNA）蛋白的表达，使Bcl-2蛋白表达下调，Bax蛋白表达上调，诱导人膀胱癌T24细胞凋亡。

细胞周期的调节既影响细胞分裂增殖又影响细胞凋亡，细胞周期的调控在肿瘤的发生和治疗中有重要作用。高氏[6]的研究结果显示淫羊藿苷通过抑制T24细胞增殖，在诱导细胞凋亡的同时，可使人膀胱癌T24细胞阻滞于G0/G1期而产生抗肿瘤作用。

恶性肿瘤对人体的致命危害主要在于肿瘤细胞向周围浸润以及向远处转移，而黏附、迁移和侵袭能力是肿瘤细胞发生浸润、转移的关键；与肿瘤细胞相关的多种蛋白因子、基因等与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关，因此肿瘤细胞相关因子是目前多种抗肿瘤机制研究中的主要生物指标。王氏等[7]从黏附、划痕损伤等实验发现不同浓度淫羊藿苷能抑制肝癌细胞HepG2的增殖和转移；吴氏[8]报道淫羊藿苷可使转移抑制基因nm23-h1的mRNA表达水平明显升高，转移诱导基因c-myc的mRNA表达水平明显减少，从而具有逆转耐氨甲喋呤肺癌A549耐药细胞转移表型的作用；张氏[9]报道淫羊藿苷对雄激素依赖性前列腺癌LNCaP细胞有一定的抑制增殖作用，该作用与其降低雄激素受体（AR）蛋白表达，并抑制其核转位，从而抑制AR通路活化、减少其靶基因活化有关，也可能与淫羊藿苷抑制HER2-PI3K-Akt信号通路的活化有关。

肿瘤组织的内皮和血管生成在肿瘤的增殖中也有着重要的作用，它可为肿瘤生长营造良好环境，提供丰富的营养和血液供应，以满足肿瘤细胞迅速生长的需要，一旦肿瘤组织内皮和血管生成发生障碍，肿瘤细胞就会生长变缓，甚至发生凋亡和坏死。王氏等[10]以白介素-1刺激增殖的血管平滑肌细胞为模型，显示淫羊藿苷对增殖血管平滑肌细胞有促凋亡作用，表明淫羊藿苷可能有抑制肿瘤血管形成的作用。

免疫器官及其释放的多种免疫因子可杀伤肿瘤细胞，早期的研究表明淫羊藿及其主要活性成分能在不同环节、不同程度地增强机体的抗肿瘤免疫反应，通过增强免疫器官、免疫细胞和免疫因子的活性及肿瘤细胞的抗原性，达到抗肿瘤的目的。赵氏等[11]报道淫羊藿苷通过诱导肿瘤细胞CD18和CD54的表达，从而增加B-MD-C1（ADR+/+）细胞对细胞因子诱导的杀伤细胞杀伤的敏感性。

2 淫羊藿素的抗肿瘤作用及其机制

马氏等[12～13]报道淫羊藿素对非小细胞肺癌H460和A549细胞均可抑制其增殖，增强其凋亡，机制与淫羊藿素下调PI3K、AKT的表达水平，降低AKT的磷酸化水平，上调Cleaved-Caspase-9表达水平，从而抑制PI3K/AKT信号通路激活有关；祝氏[14]则报道淫羊藿素能促进肺癌A549细胞中Bax的表达，抑制Bcl-2的表达，且抗癌基因P21及P53基因的表达水平均上调，抑制肺癌A549细胞增殖，使A549细胞阻滞于S期，而且随着淫羊藿素浓度的增高、作用时间的延长，其作用效果越强；张氏等[15～16]的研究结果表明淫羊藿素在体外能明显抑制人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549、人肾癌细胞786-0的增殖，诱导其凋亡，针对人肝癌细胞HepG2，淫羊藿素的效果较吉马酮、芝麻素、褐藻多糖硫酸酯等三种天然药物更为显著，在上述三种人肿瘤细胞中，淫羊藿素对人肾癌细胞786-0的效果最为显著，其抗肿瘤的机制为抑制周期相关蛋白细胞周期蛋白（Cyclin）A、D1、E、周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）和B细胞淋巴瘤/白血病-2（bcl-2）的表达，提高促凋亡蛋白bcl-2相关X蛋白（bax）的表达；黄氏[17]报道淫羊藿素抑制人肝癌HepG2细胞增殖的机制为其使人肝癌HepG2细胞的S期周期阻滞，促进人肝癌HepG2细胞调亡，抑制其迁移和修复；李氏[18]报道淫羊藿素能够抑制肾癌细胞786-O和Renca的生长、诱导其凋亡，能够明显降低细胞中生长、凋亡相关蛋白的表达水平，其对肾癌细胞的作用是通过JAK2-STAT3信号通路起作用的；在小鼠肾癌模型体内，淫羊藿素能够抑制肿瘤体积的生长，并抑制肿瘤血管的生成，降低肿瘤细胞中STAT3的活性以及其下游调控肿瘤生长、凋亡、血管生成相关蛋白的表达；张氏[19]通过体外实验证明，一定浓度的淫羊藿素对人鼻咽癌细胞CNE-2有抑制增殖、诱导凋亡和放射增敏作用，其放射增敏作用机制可能与其抑制CNE-2细胞亚致死性损伤修复和促进细胞周期再分布有关；陆氏[20]报道淫羊藿素能明显抑制人骨肉瘤细胞MG-63的体外增殖，诱导其发生凋亡，其机制可能与淫羊藿素诱导天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9，8，3的活性增加有关；刘氏等[21]报道淫羊藿素能抑制骨肉瘤Soas2细胞的增殖并诱导其产生早期凋亡，分别与淫羊藿素使缺氧诱导因子（HIF1）α和Bcl-2表达下调及Caspase-3表达上调有关。

3 淫羊藿次苷Ⅱ及其他淫羊藿活性成分的抗肿瘤作用及其机制

黄氏[22]报道淫羊藿次苷Ⅱ可以显著抑制人乳腺癌MCF7和MDA-MB-23l细胞的增殖，其机制为淫羊藿次苷Ⅱ通过增强由Fas/FADD通路介导的内源性途径和由线粒体膜间隙蛋白Cytochrome C和AIF释放介导的外源性通路，从而诱导细胞凋亡以及抑制肿瘤血管生成和肿瘤侵袭转移；韩氏等[23]报道淫羊藿素、去甲淫羊藿素、淫羊藿次苷Ⅰ等均能抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖活性；邓氏[24]报道粗毛淫羊藿、黔岭淫羊藿总黄酮应用10 d后，小鼠体重、脾重和脾脏指数明显增加，小鼠血清溶血素、白介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平显著增加；王氏等[25]报道淫羊藿多糖能防止肿瘤病人的机体免疫器官萎缩，在血清检测中发现，淫羊藿多糖可以不同程度的提高IL-2、IFN-γ的水平，恢复外周血CD4+/CD8+比例；袁氏等[26]报道淫羊藿醇提物对C57BL/6小鼠具有一定的提高免疫调节能力的作用，且能够降低血清中TNF-α、IL-10和IL-17的水平，提高IL-2的水平，并且能使核抗原Ki67的表达显著降低，抗癌基因P53的表达显著增强，从而抑制Lewis肺癌的肿瘤生长。

4 展望

目前，恶性肿瘤发病率越来越高，治疗恶性肿瘤的药物也日益受到人们的关注，由于许多化疗药物的毒副作用多而严重及昂贵价格，因此，从中草药中寻找活性成分，成为抗肿瘤药物研发的重要方向。上述文献可见淫羊藿中的主要活性成分淫羊藿苷、淫羊藿素、去甲淫羊藿素、淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ、淫羊藿总黄酮和淫羊藿多糖等对人类肝癌细胞SMMC.7721、HepG2，非小细胞肺癌细胞H460、A549和Lewis肺癌细胞，甲状腺癌细胞B-CPAP，食管癌细胞Eca-109、TE-13，人肾癌细胞786-0、Renca，人膀胱癌细胞T24，前列腺癌细胞LNCaP，人鼻咽癌细胞CNE-2、人骨肉瘤细胞MG-63、骨肉瘤细胞Soas2细胞、人乳腺癌细胞MCF7、MDA-MB-23l等分别具有一定的抑制作用，充分肯定了淫羊藿活性成分的抗肿瘤作用，其机制主要为通过某些通道的介导来影响肿瘤细胞相关因子的表达，抑制肿瘤细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖、转移，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管形成，调节肿瘤机体免疫系统等等，但目前的研究多停留在体外水平，体内及临床的实验数据很少，但这些研究为淫羊藿及其活性成分应用于癌症的临床治疗奠定了扎实基础。

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10.13638/j.issn.1671-4040.2017.05.106

2017-04-03）