前列腺癌内分泌治疗的现状与展望

孙颖浩，杨 悦

(第二军医大学附属长海医院，上海 200433)

前列腺癌内分泌治疗的现状与展望

孙颖浩，杨 悦

(第二军医大学附属长海医院，上海 200433)

自20世纪40年代初Huggins等率先证实内分泌疗法可有效减缓前列腺癌进展，至今前列腺癌的内分泌治疗经历了70多年的沉淀与积累，从缓解转移症状的辅助治疗策略发展为目前公认的晚期前列腺癌一线治疗方案。近年来，多项大规模临床试验的显著成果将新型内分泌治疗药物阿比特龙与恩杂鲁胺引入晚期前列腺癌的治疗蓝图，极大地推动了前列腺癌内分泌治疗的临床研究与应用。笔者通过对前列腺癌内分泌治疗的现状分析，浅谈其未来发展趋势，以期为临床治疗带来新的启发与思考。

前列腺癌；内分泌治疗；雄激素；去势抵抗性前列腺癌

前列腺癌内分泌治疗(hormonal therapy，HT)又称雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)，是前列腺癌治疗历程中的一座里程碑。1941年，Huggins和Hodges两位教授率先证实手术去势或应用雌激素可减缓前列腺癌进展，自此拉开了前列腺癌内分泌治疗的帷幕。在人类征服恶性肿瘤的历程中，前列腺癌的内分泌治疗开创了实体肿瘤内分泌治疗的先河。近年来，新型药物的研发颠覆了传统前列腺癌内分泌治疗的理念与模式，应用空间也越来越广泛，让更多的晚期前列腺癌患者获益。本文纵观前列腺癌内分泌治疗现状，浅谈未来发展趋势，旨在为晚期前列腺癌的临床治疗提供新的思路与策略。

1 HT的现状

HT主要通过两种途径：去势治疗(抑制睾丸分泌雄激素)和抗雄治疗(阻断雄激素与受体结合)。具体实施方案可包括：单纯去势治疗(手术或药物去势)、单一抗雄激素治疗(AAM)、最大限度雄激素阻断疗法(MAB)、早期或延迟内分泌治疗、间歇内分泌治疗等。目前各类指南推荐的血清睾酮去势水平仍为<50 ng/dL(1.7 mmol/L)[1～3]。

1.1手术去势与雌激素疗法早在1941年，Huggins及其同事就发现了前列腺癌生长过程中激素所起到的关键作用[4]。Huggins第一次证明实施双侧睾丸切除以及应用雌激素能够降低睾酮水平，减缓前列腺癌进展，奠定了前列腺癌内分泌治疗的基础。此后数十年，睾丸切除和服用大剂量雌激素一直是内分泌治疗晚期前列腺癌的金标准。尽管这种治疗只能阻断来源于睾丸的睾酮，但仍有报告60%～70%的患者病情可得到有效控制[5～9]。然而对患者心理、生理的双重打击以及术后的不可逆性影响了睾丸切除手术的广泛应用。严重的心血管不良反应，也限制了大剂量雌激素的临床应用。

1.2药物去势1982年，Labrie等首次报道了应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone agonist，GHRH-a)治疗晚期前列腺癌，可同样获得去势效果[10]。随着人工合成GHRH-a药物的不断改进和推广，药物去势在全球已得到迅速广泛的应用。目前临床常用的戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林，三者疗效相近，均可在3周内将睾酮下降至去势水平[11，12]。由于GHRH-a在使用过程中，具有“闪耀”现象，会使患者症状加重，严重者可因脊髓压迫而死亡，因此在治疗早期应仔细监测患者病情，最好在GHRH-a注射前2周或注射当日起加用比卡鲁胺、氟他胺等抗雄激素药物至注射后2周，以预防生化指标和临床症状的反弹[3，12～14]。近年来研发的促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist)，如：地加瑞克，可用于不耐受闪耀现象的前列腺癌患者。Crawford等报道的临床试验结果表明，其疗效与GnRH-a相近，在避免了睾酮一过性增高引起的副作用的同时，也可在3天内将血清睾酮降低至去势水平，无进展生存期(progression-free survival，PFS)优于GnRH-a[15]。

2000年，Seidenfeld等通过对24项随机对照研究进行荟萃分析，对比使用单一内分泌治疗方案治疗晚期前列腺癌的有效性，结果显示手术去势与药物去势(GnRH-a)疗效基本相同，二者总体生存期(overall survival，OS)均无统计学差异[16]。

1.3抗雄激素治疗20世纪60年代末到70年代初，随着甾体类以及非甾体类抗雄药物研发成功，第一代抗雄药物逐渐开始应用于晚期前列腺癌的治疗。抗雄药物治疗主要是应用抗雄激素药物竞争性阻断雄激素与前列腺细胞上雄激素受体结合，进而阻断雄激素发挥作用。常用的一代抗雄药物主要分为两类：一类为类固醇类药物，如醋酸甲地孕酮和醋酸患病孕酮，该类药物由于具有孕激素和糖皮质激素活性，副作用较大，临床上极少单独使用。另一类为非固醇类药物，如比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特等，既可单一用药也可联合去势治疗使用。一项包含1435例患者的大规模临床试验表明，对于M1期患者单一用药比卡鲁胺的有效率要低于去势治疗，但对于未发生转移的局部进展期前列腺癌患者，二者OS差异无统计学意义[17]。

2 新型前列腺癌内分泌治疗药物

前列腺癌患者对内分泌治疗一般响应良好，但治疗一两年后，多会出现病情复发，此时疾病进入去势耐受阶段，成为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。CRPC成为新型前列腺癌内分泌药物研发重点关注的阶段。近年来，多项大规模临床试验的显著成果也将新型内分泌治疗药物阿比特龙和恩杂鲁胺引入了晚期前列腺癌的治疗蓝图，有效延长患者的生存时间。

2.1CYP17A1抑制剂-阿比特龙(abiraterone) 前列腺癌进入CRPC阶段，其主要原因在于除睾丸以外，循环中20%的雄激素也可由肾上腺分泌产生，此外，前列腺癌肿瘤内部雄激素也能在去势治疗后维持相当高的水平。从胆固醇到雄激素和双氢睾酮，需要至少六个代谢酶参与，其中代谢酶CYP17 A1(Cytochrome P450 17 A1)就是CRPC药物治疗的一个重要靶点。阿比特龙通过抑制代谢酶CYP17 A1的活性，抑制脱氢表雄酮的产生，进而减少肾上腺及前列腺癌细胞中双氢睾酮的产生。由于阿比特龙单药会导致继发性的盐皮质激素升高，需要联合低剂量的外源性糖皮质激素。

COU-AA-301 (NCT00638690)纳入了1195例经多西他赛化疗后的mCRPC(metastatic castration-resistant prostate cancer)患者。结果显示口服阿比特龙联合泼尼松治疗方案较对照组中位OS延长4.6个月(15.8个月VS.11.2个月)[18]。随后的COU-AA-302(NCT00887198)纳入1088例未经化疗的CRPC患者，研究表明阿比特龙组较安慰剂组可显著延长中位OS(34.7 VS.30.3个月 )[19]。阿比特龙常见不良反应有尿潴留、高血压、低血钾和水肿等，多为继发于盐皮质激素过多所致[18，19]。基于以上研究结果，美国FDA于2011年批准阿比特龙用于经多西他赛化疗失败的mCRPC患者。之后又于2012年批准扩大适应证人群，用于所有阶段mCRPC的治疗。

值得关注的是，LATITUDE[20]研究不久前在新英格兰杂志上的报道显示，对于新诊断的激素敏感型高危转移性前列腺癌患者(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)，在标准ADT治疗基础上，联合使用阿比特龙和泼尼松，可将死亡风险降低38%。在这项纳入1199例患者的Ⅲ期试验中，阿比特龙组患者的PFS从14.8个月延长至33个月。可见，阿比特龙将在前列腺癌进入去势抵抗前的更早阶段的治疗中发挥作用，这为晚期前列腺癌患者的内分泌治疗提供了新模式。由于前列腺癌存在非常明显的异质性，以往多项MAB的研究均以全部mHSPC为对象[21]，并未对患者进行进一步分类，这可能是未得到生存获益结果的原因之一。本研究设计的巧妙之处在于选择特定的高危患者作为研究对象，因而获得了极为显著的疗效。

其他CYP17抑制剂(如：TAK-700，VT-464，VN/124-1)也已开展相关多中心临床试验，以期为晚期前列腺癌患者建立新的治疗策略[22]。

2.2第二代抗雄药-恩杂鲁胺(enzalutamide) 雄激素通过结合雄激素受体(androgenreceptor，AR)激活相应信号通路进而促进前列腺癌发生发展。因此AR是治疗前列腺癌的另一个重要靶点。第二代抗雄药物恩杂鲁胺作为AR拮抗剂通过与AR受体结合区(ligand binding domain，LBD)结合，阻止雄激素与AR结合，从而抑制AR信号通路[23]。恩杂鲁胺对AR的亲和力比现有的抗雄药物如比卡鲁胺高出5～8 倍。 AFFIRM临床试验纳入了1199例化疗的mCRPC患者，与对照组相比，恩杂鲁胺可显著延长患者的中位OS 4.8个月(18.4vs.13.6个月)，并可降低37%的死亡风险。随后进行的PREVIL临床试验结果表明，对于未经化疗的mCRPC患者恩杂鲁胺可显著延长无影像学进展生存期。常见不良反应有高血压、乏力、癫痫等。与阿比特龙这类雄激素合成抑制剂相比，恩杂鲁胺的优点在于无需联合使用泼尼松，因而减少了类固醇激素所致的不良反应。基于以上研究结果，美国FDA分别于2012年和2014年批准其应用于化疗治疗后和未经化疗的mCPRC患者[24～26]。与恩杂鲁胺结构相仿的药物ARN509可以在更低剂量的情况下达到恩杂鲁胺的效果，其相关多中心临床试验进展迅速。

2.3阿比特龙与恩杂鲁胺的序贯治疗目前临床上阿比特龙与恩杂鲁胺的序贯新型激素治疗也是CRPC患者常用治疗模式。如前文所述，阿比特龙上市更早，且安全性占优，故阿比特龙→恩杂鲁胺的治疗顺序更为常见，而恩杂鲁胺→阿比特龙的方案相对较少，但目前还缺少对两种药物疗效的头对头研究。

约翰霍普金森医院对其经阿比特龙和恩杂鲁胺治疗的CRPC患者进行的回顾性分析显示，无论是第2个药物的PSA反应率，还是两个药物的总体反应率，阿比特龙→恩杂鲁胺均优于恩杂鲁胺→阿比特龙；而在PFS的比较中，前者似乎有更优的趋势(19.53vs.13.02 个月)。当然，这些初步结论是基于单中心、小样本的回顾研究得出，尚需多中心、大样本、前瞻性研究的验证。

Souhil等对化疗后患者序贯治疗的多项荟萃分析表明，大约50%耐受阿比特龙治疗的患者后续并不能够获益于恩杂鲁胺，反之亦然。此外，无论两者的用药顺序如何，二线治疗的有效率，总体生存期均明显低于COU-AA-301和AFFIRM试验结果，这就提示阿比特龙与恩杂鲁胺二者之间存在交叉耐药现象，但具体机制目前尚未明确[27，28]。

3 阿比特龙与恩杂鲁胺耐药后，CRPC的治疗又该去向何方

个体化治疗是前列腺癌治疗乃至整个医疗实践面临的一个终极难题，没有任何一种药物能够对所有患者都有效。大约有30%左右的患者天然耐受阿比特龙或恩杂鲁胺；此外，初始用药敏感的患者随着时间的延长，均不可避免地出现不同程度的耐药抵抗现象。近年来研究表明，AR剪切变异体(AR-Vs)的存在可能是发生耐药的主要机制之一。最常见的变异体为AR-V7，它编码了一种截短式的AR蛋白，含有完整的N-末端和DNA结合域，但缺乏C-末端的LBD。由于N-末端结构域具有高转录活性，这种截短了的AR可在缺乏雄激素的情况下稳定和持续的激活，调节AR活性从而产生阿比特龙或恩杂鲁胺的失效[29]。Antonarakis等研究显示，循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)中的AR-V7(+) 患者接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的 PSA反应率和PFS均差于AV-V7(-)患者。AR-V7(+)患者无一例外的对阿比特龙或恩杂鲁胺产生抵抗，提示其与阿比特龙和恩杂鲁胺耐药密切相关[30]。因此AR-V7等持续激活的AR异构体就成为了新的急需攻克的治疗靶点。AR-V7无疑是前列腺癌生物标志物中的新兴焦点领域，一方面可有助于改善医患决策，指导治疗选择；另一方面也有助于加速新型药物的研发，指导药物和试验设计中的患者选择。临床上目前正在探索利用CTCs中AR-V7[30]的表达来确定患者是否适合恩杂鲁或阿比特龙的治疗。类似的相关探索将逐步完善我们对疾病的理解和认知，推动前列腺癌的伴随诊断与个性化治疗。

4 展望

自1941年，Huggins等首次证实内分泌治疗对晚期前列腺癌有效，至今已有76年的历史。期间，有3位科学家因在此领域的杰出贡献而获得诺贝尔生理学医学奖。科学家们与临床医生共同努力，不断探索出众多造福患者的前列腺癌内分泌治疗方案，为广大患者带来了福音。

然而虽然存在多种内分泌治疗药物，但由于前列腺癌存在较大的异质性，针对不同患者，不同药物、不同治疗策略的效果也大不相同，实际上每个患者能够选择的治疗方案仍然十分有限。在前列腺癌治疗过程中，及时、准确发现对特定治疗方案敏感的患者，降低受试人群的异质性，是提高前列腺癌内分泌治疗临床疗效的关键所在。该问题的解决有赖于对疾病机理的进一步研究和大量生物标志物的发掘。因此，在未来我们需要进一步解构前列腺癌的分子特征，以对疾病做更精细的分型；进一步明晰药物的治疗靶点、作用机制和耐受原因，以明确药物的适用人群。

进入21世纪以来，生命科学与信息技术的蓬勃发展推动了个性化治疗和精准医学的飞速前进，癌症的药物治疗已经进入了“量体裁衣”的新时代。 因此，新时期背景下，前列腺癌内分泌治疗的核心内涵应当为：深化癌症个性化治疗的理念，细化前列腺癌分型，全面诠释内分泌治疗方案的个性化特征，更有效更有针对性地发挥前列腺癌内分泌治疗效果。

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Currentstatusandprospectofhormonaltherapyforprostatecancer

SUNYing-hao，YANGYue

(AffiliatedChanghaiHospital，TheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

It has been more than 70 years since Huggins and Hodges demonstrated the beneficial effects of hormonal therapy on prostate cancer.Androgen-suppressing strategies have formed the cornerstone of management of advanced prostate cancer as the first line of the treatment.Currently，abiraterone and enzalutamide，two of the newest drugs，have expanded treatment options for castration-resistant prostate cancer with promising clinical outcomes.Herein，we would like to briefly review the status in quo of hormonal therapy as well as discuss the prospective trends for the purpose of maximizing its clinical effects for prostate cancer.

Prostate cancer；Hormonal therapy；Androgen；Castration-resistant prostate cancer

孙颖浩，男，中国工程院院士，主任医师，博士生导师，国家重点基础研究发展计划(973计划)首席科学家，何梁何利基金和国家杰出青年基金获得者。现任第二军医大学校长兼全军前列腺疾病研究所所长。担任亚洲泌尿外科学会(UAA)前任主席，中华医学会泌尿外科分会主任委员、中国医师协会泌尿外科医师分会候任会长、中国医师协会机器人医师分会候任会长，全军泌尿外科专业委员会主任委员，上海市科学技术协会副主席、上海市医学会副会长、上海市医学会泌尿外科分会前任主任委员、上海市医师协会泌尿外科医师分会会长，美国生殖泌尿外科医师学院(AAGUS)海外院士。创办Asian Journal of Urology。担任《中华泌尿外科杂志》和《中华腔镜泌尿外科杂志》主编。主要研究方向：前列腺癌的发病机制、早期诊断以及治疗方案优化。

R737.25

A

1672-6170(2017)06-0001-04

2017-09-25；

2017-09-30)