抗肿瘤药物新靶点的研究进展

山东省淄博市博山区检验检测中心（255200）王书学

1 端粒酶

端粒酶由人端粒酶模板RNA（RNA component of human teloerase，hTR）、人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）和端粒酶相关蛋白（如HSP90和P23等分子伴侣）组成。

1.1 端粒酶与肿瘤治疗 以端粒酶为靶点的抗肿瘤治疗，主要通过以下几种方法：①基因疗法：针对端粒酶RNA模板序列设计反义核苷酸可阻断其模板作用从而抑制端粒酶合成端粒序列；如Geron公司研发生产的GRN163L（Imetelstat）就是一种新的小分子端粒酶抑制剂，它是一种脂肪修饰的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌，与模板端粒酶RNA（hTR）互补，目前该药物已进入Ⅱ期临床试验，与紫杉醇/卡铂联合用药治疗ⅢB和Ⅳ期的非小细胞肺癌。②核酶：核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA，能以序列特异性方式与RNA结合并对其进行切割，使其失去生物学功能；③逆转录酶抑制剂：端粒酶是一种逆转录酶，因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性；④诱导分化药物：正常细胞分化为成熟体细胞后，端粒酶活性受到抑制，而当细胞癌变后它又重新被激活，这个提示诱导分化可能会抑制端粒酶的活性，这为端粒抑制剂的设计提供了新的研究思路。

但在其靶向研究中尚存在诸多问题有待解决，①肿瘤的发生、发展是多途径和多因素的，以反义寡聚核苷酸抑制端粒酶活性，可能导致其他非端粒酶途径的激活而使肿瘤对此方法耐受；②由于需要大剂量反复使用反义寡聚核苷酸，以及对其化学修饰，使之对于正常细胞和组织的毒副作用难以控制；③端粒酶在人体某些组织干细胞、生殖干细胞、造血干细胞都有表达，端粒酶抑制剂如果作用于肿瘤细胞是否会对这些细胞产生毒性有待证实。

2 缺氧诱导因子

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor；HIF），在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达，为缺氧应答的全局性调控因子。HIF有3种亚型，分别是HIF-1、HIF-2及HIF-3，且HIF-1、HIF-2和HIF-3含有相同的HIF-1β亚基，是均具有碱性螺旋-环-螺旋。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF的功能亚基，具有生物活性，均含有独特的氧依赖降解区(oxygendependent degradation domain，ODDD)，是唯一可接受氧浓度变化调控的亚单位，决定着HIF的活性。

2.1 HIF-1与肿瘤 HHIF-1可通过激活B细胞慢性淋巴性白细胞/淋巴瘤家族成员如BCL 2等的转录或增加p53基因产物的稳定性，最终诱导细胞凋亡。下调HIF-1水平可以作为肿瘤治疗手段。由于细胞内对HIF-1的调控主要通过其α亚基进行，因此HIF-1α抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。

2.2 HIF-1α抑制剂 近年来发现了许多作用于HIF-1通路不同位点上的抑制剂。从作用机制出发抑制剂可以分为4类：①降低HIF-1α mRNA水平，如GL331、EZN-2968；②抑制HIF-1α合成，如YC-1、PX-478、103D5R，③抑制HIF-1与DNA的结合，如echinomycin；④抑制HIF-1介导的转录激活，如chetomin，最近几年有越来越多的已上市药物被发现具有HIF-1α抑制活性，如肾癌治疗药物sorafenib、脑梗死治疗药依达拉奉(edaravone)等。

针对肿瘤细胞和正常细胞所处的氧浓度的差异，有可能开发出具有较好选择性的药物。目前对于HIF-1的研究还处于起始阶段，由于其对于肿瘤发生、侵袭、存活、耐药性等方面的重要作用，HIF-1有希望成为一类新的抗肿瘤化学治疗药物靶点。

3 结语

全球抗肿瘤靶向小分子化学药物是进入新世纪后上市的品种，其作用机制、多靶点的扩展和安全性仍在临床探索之中。随着医药科学的不断发展，以后会有越来越多的靶点被发现，加速靶向药物的发展，为肿瘤的治疗提供新的途径。抗肿瘤药物的新靶点研究前景将变得更加宽广，开发出效果更好的抗肿瘤新药，使人类征服癌症不再遥不可及，不再是天方夜谭。