乳腺Paget′s病发病机制的研究进展

王 烁 综述 宋燕妮，2，3，4 审校

·综述·

乳腺Paget′s病发病机制的研究进展

王 烁1综述 宋燕妮1，2，3，4审校

乳腺Paget′s病是乳腺癌的一种罕见形式，由James Paget′s于1874年提出。有关乳腺Paget′s病的发病机制一直备受争议，目前最主要的两种理论是嗜表皮理论和转化理论。近年来，随着对乳腺Paget′s病发病机制的研究又提出了一些新的假说：因子受体学说、内分泌学说及病毒学说。乳腺Paget′s病的治疗方法主要包括改良根治术、单纯乳腺切除术、保乳术等外科手术治疗，根据术后病理辅以放化疗。对于那些有强烈保乳或整形意愿的患者可给予光动力疗法进行新辅助治疗。本文通过对近几年的相关文献的阅读及整理对乳腺Paget′s病发病机制的相关理论和假说进行综述。

乳腺Paget′s病；乳腺癌；发病机制；治疗

乳腺Paget′s病(Mammary paget′s disease，MPD)是乳腺癌的一种罕见形式，也是特殊类型的皮肤肿瘤。该病首先由James Paget′s于1874年提出，James Paget′s将MPD描述为与乳腺癌相关的乳头乳晕区瘙痒、脱屑、红斑等湿疹样改变。多数病例中除侵袭乳头及周围皮肤外也会在乳腺深部发现肿块[1-2]。该病病程长且发展缓慢，临床表现多样，诊断有一定困难，常易在临床中被误诊、误治，严重影响预后。MPD的发病机制到目前为止尚不明确。关于Paget′s病的发病机制，一直有很大争议，目前主要有两种理论[3]：乳腺癌细胞的嗜表皮理论和转化理论。还有一些其他病因学机制，包括因子受体学说、内分泌学说和病毒学说。

1 乳腺癌细胞的嗜表皮理论

嗜表皮理论认为[4]Paget′s细胞来源于乳腺内部的乳腺癌细胞，该肿瘤细胞沿乳腺导管蔓延至乳头处。该理论主要解释那些乳腺Paget′s病伴有乳腺肿物的病例。因肿瘤细胞会使正常紧密连接的角蛋白细胞分散，从而使得细胞间液渗出至皮肤表面而形成乳头区分泌物，因此临床上常表现为乳头乳晕区脱屑、瘙痒、红肿、溢液等经久不愈的炎性皮损表现，同时可在乳头乳晕深部触及到肿物。在Lee等[5]的一篇回顾性分析中得出在MPD患者中有7.8%的患者伴有真皮浸润，而这些患者乳腺内几乎都可以发现肿物。经过病理分析，约3/4的患者为浸润性癌，约1/4的患者为乳腺导管内癌。国外有文献证实[6-7]MPD乳头乳晕复合体(Nipple-areolar complex，NAC)表皮出现肿瘤细胞，67%～100%的患者伴有浸润性癌或导管内癌，这之中约60%位于中央区乳头乳晕复合体下方，30%～40%有多中心肿瘤，可支持该理论。针对这类患者的临床治疗主要采用乳腺癌改良根治术或乳腺全切术[8]，术后根据其病理及免疫组化来选择辅助治疗。常见的不同临床表现的MPD：(1)单纯的乳头乳晕病变，不伴有乳腺内的乳腺癌成分，如未突破基底膜，则属于乳腺原位癌的一种；(2)乳头乳晕病变同时存在同侧乳腺内的肿块(伴发乳腺实质内的乳腺癌)；(3)以乳腺实质内的肿块为首发表现，不伴有明显的乳头乳晕病变，可由该机制解释。

2 转化理论

转化理论认为Paget′s细胞是一种已经转变为恶性的角质形成细胞，或变性的黑色素细胞，是一种独立的原位癌，与乳腺深部肿物无关[9]。这种观点解释了MPD不并发乳腺癌以及那些被误诊为恶性黑色素瘤的病例。因其临床及组织学特征极为相似，仅能依靠免疫组化相区分，Paget′s细胞常表达CK7、EMA、HER2以及CAM 5.2，而恶性黑色素瘤细胞标志物为S-100、Melan-A、HMB-45，可根据上述将两者鉴别[10-11]。乳头糜烂性腺瘤病与乳头乳晕区MPD十分相似，长期慢性病程以及组织病理学结果可有助于二者鉴别。炎性疾病包括银屑病、遗传性特异性反应、遗传性皮炎、慢性接触性皮炎、乳管扩张等也需与MPD相鉴别。最终鉴别依据MPD镜下可见典型的Paget′s细胞。该理论可以较好地解释单纯乳头乳晕不伴有乳腺肿块的MPD。对于此种MPD临床上首选单纯乳腺切除及改良根治术，对于乳腺外形有要求者可选用保乳术，术中做到切缘阴性，术后必须辅以放疗[12]。近些年来针对MPD出现一种全新的治疗方法，即光动力疗法(Photodynamic therapy，PT)[13-15]，PT可以选择性的杀伤肿瘤细胞，特别是对增殖旺盛的细胞也有选择杀伤作用，对周围组织无明显影响作用。PT在Paget′s病的治疗有效率约为40.5%，平均治疗次数5.10次[16]。如果完全依靠PT，则可能需要多次重复治疗。对于有美容特殊需求的患者建议可将PT作为MPD的新辅助治疗，而对于年龄大及无特殊美容要求的患者仍推荐手术治疗作为一线治疗。

3 因子受体学说

曾有文献报道Paget′s细胞常表达CK7、EMA、CEA[17]以及GATA-3[18]。在一项回顾性病理资料分析中显示[19]，在20例免疫组化染色中，肿瘤细胞CK7均为阳性，CEA和EMA在大部分肿瘤细胞中呈阳性，CEA阳性率为85%(17/20)，EMA阳性率为80%(16/20)，CK20仅2例阳性，GCDFP15阳性率为50%(10/20)，所有肿瘤细胞均不表达CK5/6及p63。MPD下方的乳管内常伴有高级别的原位癌，Paget′s细胞具有与其下方的导管癌细胞相同的免疫表型。在Marczyk等[20]的报道中约有80%的MPD患者肿瘤组织中表达HER2基因阳性，而普通乳腺癌中的HER2基因阳性率约20%左右，远远要低于MPD患者中HER2基因的阳性率。HER2基因阳性的MPD患者往往伴随乳腺导管内癌或浸润性癌，MPD与伴随肿瘤的HER2基因表达一致。同样在Bernadette等[21]的一篇文献报道中得出雌激素受体(Estrogen receptor，ER)，雄激素受体(Androgen receptor，AR)及HER2基因均可在MPD中表达的结论，在分析了58例MPD患者的病理切片后得出AR和ER阳性率分别为97%与88%，HER2基因阳性率为80%，而所有病例中孕激素受体(Progesterone receptor，PR)基因均不表达。值得注意的是在以往的文献中很少有观察AR与MPD间的联系，Bernadette[22]的研究中为我们研究AR与MPD之间的联系提供了一个新的视角。在Schrlflout等的一篇报道中证实到Paget′s细胞是由Heregulin-α移动因子吸引至乳头乳晕处，这种移动因子由表皮细胞释放，作用在表达Heregulin-α因子受体HER2、HER3以及HER4的Paget′s细胞，Paget′s细胞借趋化作用迁移至乳头乳晕表皮。通过上述结论能够证明这种假说。因子受体学说可以较好地解释乳头病变同时存在同侧乳腺内的肿块MPD各因子表达一致，并且以此指导内分泌和靶向治疗。

4 内分泌学说

该学说认为MPD与雌激素及雌雄激素比例失调相关。男性乳腺癌极为罕见，在所有的男性肿瘤中其发病率不足1%，MPD也可发生在男性，但较为少见，男性MPD在所有乳腺癌中也仅仅占0.8%[23]，其临床表现与女性MPD相类似，但半数以上男性患者可触及明显肿块及腋窝淋巴结肿大，预后较女性差。国外有文献报道[24]，男性MPD发生在前列腺癌患者经雌二醇治疗过程中以及男性先天性睾丸发育不全综合征的患者，且多发生于中老年男性，患者年龄通常在43～81岁，平均年龄62岁[25]。尽管男性MPD患者与女性MPD患者在组织病理学中并无明显差别，但其预后却较女性MPD患者差，其5年生存率仅为20%～30%。据此可认为MPD病因与雌雄激素比例失调有一定相关。内分泌学说适合于解释男性MPD和激素水平波动的女性MPD的发病机制。

5 病毒学说

曾有研究认为乳腺癌及外阴Paget′s病与人乳头瘤状病毒相关[26-27]。因此，Klaus推测MPD的发生可能与人乳头瘤状病毒相关。但在Klaus的报道中[28]，研究者分析20例乳头旁MPD(10例为导管内癌，10例为浸润性癌)的病理切片，通过聚合酶链反应(Polymerase chain reaction，PCR)和印迹杂交技术检测病理切片中的HPV-6/11/16/18/31/35病毒，结果发现在这20例MPD患者病理切片中不能找到特异性低-中/高表达的HPV病毒。Klaus的报道中可能存在着患者例数较少或实验检测方法存在误差的情况。由此可知，HPV病毒是否能导致MPD还有待于更多的病例数据和资料结果进行验证。

6 小结与展望

MPD是一种少见病，在所有乳腺恶性肿瘤中的发病率仅为0.7%～4.3%，且在绝经后的患者中更为常见。综合国内外文献[27-28]，MPD发病高峰集中在55岁以上的女性，青少年及90岁以上老年人也偶见发生。其中伴有浸润性癌的患者平均发病年龄为60.8岁，伴有导管内癌(Ductal carcinoma in situ，DCIS)的患者平均发病年龄是63.8岁，单纯的乳头Paget′s病的平均发病年龄是66.2岁[29]，相比其他类型乳腺癌的发病年龄要推迟5～10年。针对MPD的发病机制，近年来虽有一些理论被提出，但主要还以嗜表皮理论、转化理论、HER2基因及细胞角蛋白因子受体学说为人们所接受。虽然目前对MPD发病机制仍有诸多猜想，但均未能得到证实，因此未来我们还需要在MPD的发病机制上进行深入研究，争取早日在MPD的发病机制上得出确切结论，以利于针对MPD患者选择合适的治疗方式、改善患者预后以及患者生存质量。

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AdvancesinpathogenesisofbreastPaget′sdisease

WANGShuo1，SONGYanni1，2，3，4

1.Department of Breast Surgery，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China；2.Heilongjiang Academy of Medical Sciences；3.Department of Plastic and Cosmetic Surgery，The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University；4.Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Hospital

Breast paget′s disease is a rare form of breast cancer，proposed by James Paget′s in 1874.The pathogenesis of Paget′s disease has been controversial；there are two main theories are epiphytic theory and transformation theory.In recent years，with the pathogenesis of breast Paget′s disease development，some new hypotheses are input such as factor and receptor theory，endocrine theory and virus theory.Breast Paget′s treatment methods include improved radical surgery，simple breast resection，breast conserving surgery and other surgical treatment，according postoperative pathology combined with radiotherapy and chemotherapy.For those who have strong breast protection or plastic surgery will be given to patients with photodynamic therapy for neoadjuvant therapy.This paper reviews the relevant theories and hypotheses about the pathogenesis of mammary gland by collecting related literatures in recent years.

Breast paget′s disease；Breast neoplasms；Pathogenesis；Treatment

黑龙江省自然基金课题资助(H2015050)；国家自然基金课题资助(H81302286)；中国博士后科学基金(2016M590209)；黑龙江省科研计划项目资助(201704)

1.哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科(哈尔滨 150081)；2.黑龙江省医学科学院；3.哈尔滨医科大学附属第一医院美容整形外科；4.天津医科大学附属肿瘤医院

王烁，女，(1991-)，硕士研究生，从事乳腺癌基础与临床的研究。

宋燕妮，E-mail：yannimd@126.com

R737.9

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.011

(收稿：2017-03-27)