GOLPH2在恶性肿瘤中作用及机制的研究进展

方杏华 综述 宋 英 审校

GOLPH2在恶性肿瘤中作用及机制的研究进展

方杏华 综述 宋 英 审校

目前检测血清肿瘤标记物仍被认为是早期诊断肿瘤及监测肿瘤的有效手段之一。高尔基体磷酸化蛋白2(Golgi phosphoprotein 2，GOLPH2)是存在于高尔基体的一种II型跨膜蛋白，近年来很多研究认为GOLPH2是最有潜力的早期诊断肿瘤的血清标志物之一。此外，亦有多项研究显示GOLPH2与肺癌、胃癌、前列腺癌等癌症的预后相关，GOLPH2参与机体免疫调节、细胞内信号因子的激活和降解以及促进上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)，并且通过这些机制促进肿瘤的进展和转移，从而降低患者的无病生存率(Disease-free survival，DFS)和总生存率(Overall survival，OS)。本文就目前GOLPH2在各种恶性肿瘤中的作用及机制研究进展作一综述。

GOLPH2；肿瘤；血清标记物；转移

现在全球已经进入了一个谈癌色变的时期，恶性肿瘤已经成为人类的第一杀手[1]。早期诊断困难和肿瘤转移是引起恶性肿瘤患者死亡的重要原因，攻克这些难题是广大医学科学界的期望与目标。近年来有研究发现高尔基体磷酸化蛋白2(Golgi phosphoprotein 2，GOLPH2)能作为早期诊断肝癌的血清标志物之一，比AFP具有更高的敏感性和特异性；在肺癌患者血清、前列腺癌患者尿液中亦检测出GOLPH2较健康人群升高。此外，GOLPH2在肝癌等多种恶性肿瘤组织中异常表达，并参与机体内多种促癌机制的调节。

1 GOLPH2的结构、表达分布及功能

1.1 结构

GOLPH2又称高尔基体蛋白73(Golgi protein 73，GP73)和高尔基体膜蛋白1(Golgi membrance protein 1，GOLM1)，其编码基因位于9p21.33，全长3080 bp，内含一个长1 200 bp开放读码框(Open reading frame，ORP)，其中包含两个编码区域，分别编码400及391个氨基酸产物。GOLPH2含有典型的II型跨膜蛋白结构，包括一个简短的N末端跨膜区域和一个长的复杂的C末端结构域。GOLPH2具有高度亲水性，而N末端为疏水性；在第28和29氨基酸之间有一个潜在的信号肽酶裂解位点；此外，N端还含有十四酰化连续序列(GLGNGRRS)，这个结构可能与信号转导、蛋白质的磷酸化/去磷酸化反应相关。紧连着跨膜区的C端有数个卷曲螺旋域，这些螺旋结构在与包含各种蛋白质、脂质、核酸等物质的囊泡结合、对接及交换过程中不可或缺；C端还包含一个功能未知的高酸性区域和五个潜在的糖基化位点[2]。

1.2 正常组织及良性病变组织中的表达分布

GOLPH2主要表达在上皮细胞中，如支气管纤毛柱状上皮细胞、肾脏近端小管、远曲小管和集合管的简单立方上皮细胞、前列腺腺体上皮细胞、结肠柱状上皮细胞、肝脏汇管区的胆管上皮细胞；而在心脏、淋巴组织、骨骼肌、睾丸、肝细胞等组织细胞中低表达或不表达。GOLPH2在人体多处组织中，预示着其可能具有管家基因的作用，而其mRNA和蛋白在不同组织中表达水平的差异提示该蛋白质可能具有调控能力及其他多种功能[2]。

1.3 生物学功能

关于GOLPH2在细胞及组织中的生物学功能尚不完全明确，有研究表明GOLPH2能在细胞应激状态下维持高尔基复合体的结构完整性[3]；另外，有研究者利用基因缺陷的方法建立缺乏GOLPH2 C端的小鼠模型发现相对于野生型小鼠其总体生存率下降，在雌性小鼠中尤其明显；此外这类小鼠易出现不同程度的肾脏损害和肝脏损害，如局灶节段性肾小球硬化和肝脂肪变，这些现象表明GOLPH2在维系正常细胞功能中起着重要的作用[4]。

2 GOLPH2在恶性肿瘤中的表达及意义

2.1 sGOLPH2作为恶性肿瘤早期诊断的标记物

在正常细胞中GOLPH2是一种维持细胞功能稳定不可或缺的定位于顺面高尔基体的膜蛋白，在高尔基体、胞内体及细胞膜上循环活动，不分泌或少量分泌出细胞进入细胞外间质[5-6]。然而，近年来多项研究发现在肝癌、前列腺癌等患者血清、尿液中分泌型GOLPH2(sGOLPH2)水平明显升高。

2.1.1 血清中sGOLPH2的表达及意义 2005年，Block等[7]采用免疫印迹分析首次发现肝癌动物血清中GOLPH2表达量显著升高，并在对比检测健康人和肝癌患者血清中GP73的表达量中进一步验证其结论。随后，Marrero等[8]收集352名肝癌及肝硬化患者血清，检测结果显示肝癌患者血清GOLPH2水平明显高于肝硬化患者；而且GOLPH2在诊断肝癌的敏感性和特异性优于AFP，这意味着GOLPH2在早期诊断肝癌上具有更好的价值。进一步发现蛋白转换酶家族(PCs)成员——内源性蛋白水解酶(Furin)具有识别并裂解GOLPH2的能力，裂解后的C端在细胞质中被摄入内体转运至细胞表面，进入细胞间质中形成sGOLPH2[5]。PCs在肺癌、乳腺癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤中处于过表达状态[9]，推测癌组织中过表达的Furin识别并裂解GOLPH2，从而引起进入细胞外环境中的sGOLPH2增多。虽然越来越多的研究表明在诊断早期肝细胞癌上GOLPH2比AFP具有更高的的敏感性和特异性[10-11]，但是GOLPH2作为血清标志物的潜在临床应用价值是否能超过AFP仍然存在争议，尚需要更为准确的大样本研究进一步论证其观点。

另外，Zhang等[12]检测肺癌患者与健康人的血清sGOLPH2水平，虽然结果显示肺癌患者(尤其是鳞状细胞癌和腺癌)的血清sGOLPH2水平高出健康人水平30%，但是相比于肝癌患者血清学水平高出健康人3～5倍，二者间的差异不明显，因此认为sGOLPH2不能作为诊断肺癌的血清学指标。肺腺体属于外分泌腺，推测被分泌的GOLPH2不是进入血液循环系统，而是由肺泡分泌到其他的体液中；若能发现合适的检测方法，GOPLH2则可能成为诊断肺癌的标记物。

2.1.2 GOLPH2在尿液中的检测 Varambally等[13]发现前列腺癌细胞同样分泌GOLPH2，而且其分泌的GOLPH2不同于肝癌细胞分泌的GOLPH2片段，而是全长的GOLPH2蛋白；并且这个过程能被brefeldin A-蛋白质转运抑制剂抑制，表明GOLPH2是经过常规细胞内蛋白质代谢分泌途径进入细胞间质。此外，经免疫印迹分析方法检测前列腺癌患者的尿液样本显示出与GOLPH2分子量相对应的特殊条纹，而用重组GOLPH2蛋白预先处理过的GOLPH2抗体来检测尿液样本，其相应的条纹消失，表明前列腺癌患者尿液中同样存在GOLPH2，检测333例前列腺癌患者的尿液样本分析显示GOLPH2比PSA具有更高的敏感性和特异性，表明尿液GOLPH2检测可作为诊断前列腺癌的非侵入性检查手段。

2.2 GOLPH2在癌组织中的表达及临床意义

2009年，Riener等[14]采用IHC检测GOLPH2在肝癌组织、肝良性肿瘤及正常肝组织中的表达，结果表明与癌旁组织及正常组织相比，癌组织的表达量明显升高，统计分析提示其表达与肿瘤分级显著相关，而与其他临床、病理参数以及生存率无相关性。也有研究显示GOLPH2高表达与降低总生存率及无病生存率存在显著相关性[15-16]。最近Ye等[17]也证明GOLPH2 mRNA及蛋白表达在癌组织中也明显升高，结合临床表明GOLPH2蛋白高表达与多发性肿瘤、微血管浸润相关，并降低患者的DFS及OS。统计分析显示GOLPH2是一个独立的评估预后风险因素，过表达提示预后不良。更重要的是发现GOLPH2基因水平在肝外转移癌中较肝癌原发灶及正常肝组织显著提高；此外，细胞培养中，在高侵袭性、高转移能力的细胞系中GOLPH2水平明显升高，敲除GOLPH2基因使高侵袭性细胞系的侵袭转移能力明显降低，再次重建GOLPH2基因恢复其侵袭转移能力；裸鼠模型亦表现GOLPH2促进肿瘤的生长及肺转移。

除了肝癌组织，也有研究显示在肺癌[12]、前列腺癌[13，18]、胃癌[19]、黑色素瘤[20]、食管癌[21]、精原细胞瘤[22]等恶性肿瘤组织中GOLPH2同样处于高表达水平。在胃癌中，统计学分析显示GOLPH2表达与临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移及血管侵袭显著相关，并且高表达提示患者生存率降低，表明GOLPH2在胃癌的进展和转移中有重要作用[19]。在黑色素瘤的研究中发现GOLPH2表达与肿瘤的恶性程度、DFS及肿瘤特异性总生存率(CSOS)相关；更重要的是发现组织中的肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages，TAM)也阳性表达GOLPH2，且在体积小、未出现溃疡及淋巴细胞活跃的癌组织中表达量更高，拥有更长的DFS、CSOS，而在肿瘤相关成纤维细胞阴性表达[20]。

3 GOLPH2在恶性肿瘤中的调节机制

3.1 GOLPH2参与机体的免疫调节

Th1细胞是重要的Th细胞系成员之一，具有抗肿瘤的作用，主要通过分泌细胞因子TNF-α、IFN-γ增强CD8 T细胞的杀伤作用和招募NK细胞核I型巨噬细胞杀灭肿瘤细胞[23]。Tang等[24]共培养过表达GOLPH2的胃癌细胞系和Th1淋巴细胞发现Th1淋巴细胞的作用明显被抑制，并且GOLPH2参与负性调节细胞中IL-12α、TNF-α、IFN-γ的表达水平，提示GOLPH2可能通过下调IL-12α的表达来抑制癌组织中Th1淋巴细胞的抑癌作用。

白介素6(Interleukin-6，IL-6)是肿瘤微环境中重要的细胞因子，几乎在所用肿瘤中处于过表达状态，能促进肿瘤的生成、进展并参与放化疗的耐药[25]。有研究表明炎性因子IL-6能激活转录因子STAT3的磷酸化过程，启动癌细胞中GOLPH2的转录程序，进而促进其mRNA和蛋白质水平的升高；进一步检测肝炎患者血清GOLPH2和IL-6水平，统计学分析显示二者相关性具有统计学意义[26]，但是对于二者在恶性肿瘤中是否存在相关性尚不明确。

3.2 GOLPH2调节信号转导通路

受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases，RTKs)是一个细胞表面受体家族，包括表皮生长因子受体(EGFRs)，胰岛素和胰岛素样生长因子受体(IR和IGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFRs)等多种细胞受体。RTK参与调节细胞中的多个信号通路，而这些通路在癌细胞增殖、分化和转移中起着关键作用[27]。Ye等[17]研究发现GOLPH2参与调解EGFR/RTK信号，在EGF结合激活EGFR后内吞的EGFR与胞质中分散的GOLPH2结合形成胞内体，促使EGFR重新返回细胞膜，减少EGFR在溶酶体的降解；此外，GOLPH2还能提高基质金属蛋白酶9(Matrix metalloproteinase 9，MMP9)的表达和抑制E-cadherin水平，这两者是RTK信号通路在肿瘤浸润和转移作用中的关键下游效应器。表明过表达的GOLPH2抑制EGFR/RTK在细胞中的正常代谢，提高胞膜上的表达量，延长下游信号通路的激活，从而促进HCC生长、浸润和转移。

Chen等[28]在细胞实验及动物实验中发现GOLPH2能增强癌细胞的侵袭及转移能力，促进肿瘤的进展；免疫组化显示在大部分患者的病理组织中GOLPH2高水平预示着mTOR更为活跃。进一步发现在mTOR过表达的癌细胞中GOLPH2在mRNA和蛋白水平均升高，且这种趋势能被mTOR抑制剂-雷帕霉素逆转；而且在胆管癌细胞系、乳腺癌细胞系及肾癌细胞系中同样发现经雷帕霉素处理后GOLPH2表达下降。分析mTORC1(雷帕霉素敏感型)和mTORC2(雷帕霉素不敏感型)的作用，分别构建mTORC1、mTORC2基因敲除的细胞系显示前者GOLPH2表达显著下降，而后者未见明显变化。表明mTORC1调节细胞中GOLPH2的表达从而促进肿瘤的转移进展；另外研究还发现肿瘤组织中GOLPH2表达水平的高低影响组织对雷帕霉素的敏感性。这些发现为癌症的治疗靶点及治疗方向提供了一个新的思路。

基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)家族具有蛋白水解活性，能协助降解细胞外基质和基底膜，从而参与促进肿瘤的侵袭和转移。MMP13是其家族成员之一，在乳腺癌、食管癌等恶性肿瘤中高表达，并且能促进肿瘤的浸润及远处转移[29-30]。研究发现[31]肝癌组织中GOLPH2和MMP13表达水平呈正相关，并且GOLPH2能促进MMP13的表达；进一步研究其机制发现GOLPH2增强组织中CREB(cAMP responsive element binding protein)的表达，增多的CREB激活MMP13转录过程，从而提高癌组织中MMP13表达水平。表明GOLPH2-CREB-MMP13信号通路的异常表达增强癌细胞的浸润和转移。

3.3 GOLPH2受部分miRNA的调控

Goto等[32]发现GOLPH2是miR-27b直接的作用靶点，在GOLPH2的3′UTR存在两个miR-27b的结合位点；利用RT-qPCR技术检测显示在前列腺癌样本中miR-27b表达显著低于正常组织，而GOLPH2的表达高于正常组织，并且二者具有统计学差异；但尚未发现二者在癌症的作用机制，需进一步揭示miR-27b调节GOLPH2在肿瘤的作用机制。另外，Kojima等[33]也发现GOLPH2是miR-143/145集群的作用靶点，二者存在负相关，在癌细胞中miR-143/145集群表达减少，减少的集群直接调节细胞中GOLPH2的表达来促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

3.4 GOLPH2参与EMT形成过程

上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指上皮细胞转化成间质细胞的过程，且转化成的间质细胞能在细胞基质间自由移动，在肿瘤的浸润和转移中具有重要作用[34]。E-cadherin和Vimentin是目前研究成熟的EMT相关分子标记物。Bao等[35]研究发现在肝细胞癌组织中GOLPH2和E-cadherin的表达呈负相关，而和Vimentin的表达呈正相关，提示GOLPH2可能促进EMT形成。

4 小结与展望

恶性肿瘤日益成为危害人类健康及生命的常见疾病之一，早期诊断及早期治疗是降低死亡率有效手段。越来越多的研究证明检测患者血清中sGOLPH2水平有望成为新的诊断恶性肿瘤的指标；而GOLPH2在细胞中的作用机制也为癌症的治疗提供了新的思路。当然，目前的研究尚浅显，GOLPH2在其他常见恶性肿瘤如乳腺癌、宫颈癌、淋巴瘤等是否存在异常表达及其相关意义，而且GOLPH2的功能、可能参与的作用机制以及在其他恶性肿瘤中的作用还不明确，需要更多的理论实验及临床试验进一步探索其中的奥秘。

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ResearchadvancesintheroleofGOLPH2inmalignanttumoranditsmechanism

The current detection of serum tumor markers is still considered to be one of convenient and effective means for early diagnosis of tumor and monitoring tumor progression.Golgi phosphoprotein 2(GOLPH2)is a type II transmembrane protein presenting in the Golgi apparatus.In recent years，many studies have suggested that GOLPH2 is one of the most promising early serum markers for early diagnosis of tumor.In addition，many studies have beer shown that GOLPH2 is related to prognosis of lung cancer，gastric cancer，prostate cancer and other cancer-related prognosis involved in immune regulation，intracellular signal factor activation and degradation and promote epithelial-mesenchymal transition(EMT).Through these mechanisms to promote tumor progression and metastasis，GOLPH2 reduces the disease-free survival(DFS)and overall survival(OS).In this paper，we review the role of GOLPH2 in the progress and a variety of malignant tumors.

GOLPH2；Tumor；Serum markers；Metastasis

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科(哈尔滨 150081)

方杏华，女，(1990-)，硕士研究生，从事肿瘤内科的研究。

宋英，E-mail：songying750917@163.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.014

(收稿：2017-03-06)

FANGXinghua，SONGYing

Department of Oncology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China