B淋巴细胞在银屑病中的作用

王迪歆，郑 捷

银屑病的发病机制包括T淋巴细胞介导的细胞免疫及固有免疫改变，在银屑病皮损处可找到大量CD4+/CD8+的T淋巴细胞群体。多项研究提示银屑病患者血清中CD4+T淋巴细胞及Th17细胞数量明显上升，在皮损处γδT淋巴细胞数量明显上升[1-3]。针对T淋巴细胞免疫的治疗方案也被认为是有效的。其次，银屑病发病的易感性和caspase招募域家族14号基因（caspase recruitment domain family，member 14 gene，CARD-15）突变有关，而CARD-15基因和固有免疫密切相关，同时在银屑病角化细胞中也发现了与固有免疫相关的递质[4]。最近的研究则发现B淋巴细胞可能在银屑病的发病机制中也起了十分重要的作用。

1 皮损处及外周血CD19+B淋巴细胞可能与银屑病发病及活动有关

早在20世纪末，Mahmoud等[5]报道，与健康人相比，不伴有关节炎的寻常性银屑病患者的外周血B淋巴细胞数量及比例均未见差异，但其中轻链κ的表达增加、轻链λ表达下降；并且发现在银屑病皮损的表皮内，CD19+B淋巴细胞数量明显上升。近期多个研究发现银屑病患者外周血CD19+B淋巴细胞数量增多，进一步研究发现，大部分银屑病患者（红皮病性、脓疱性、关节性）外周血中的CD19+B淋巴细胞（包括CD19+CD40+B淋巴细胞，CD19+CD80+B淋巴细胞、CD19+CD11b+B淋巴细胞）比例相比正常人外周血中比例显著上升，尤其在寻常性银屑病的活动期，CD19+B淋巴细胞（CD19+CD40+，CD19+CD80+，CD19+CD86+B淋巴细胞）在外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）中的比例较静止期均显著上升[6,7]。其中，CD11b在脓疱性银屑病患者外周血中的比例较其他类型更高，被认为能够用来监测脓疱性银屑病的活动性[8]。同时既往研究发现在治疗后银屑病患者外周血CD19+B淋巴细胞比例较前明显下降[9]。另外，Lu等[6]发现红皮病性银屑病患者皮损处CD19+B淋巴细胞数量远多于非皮损处。上述研究至少可以说明，无论是在外周血还是在局部皮肤病变处，CD19+B淋巴细胞与部分寻常性或红皮病性银屑病的发病有关，还与疾病的活动状态有关。

此外，亦有研究认为CD19在银屑病中的作用可能是抑制性的。Yanaba等[10]对小鼠注射咪喹莫特构建银屑病炎症模型，CD19-/-小鼠引起的皮肤炎症比野生型小鼠接受注射后引起的皮肤炎症严重。这个发现和之前的研究结论不一致，提示CD19不仅可能参与了银屑病的发病，其在银屑病的发生中的角色也可能是继发的，具有抑制性。

2 CD40+、CD80+及CD86+B淋巴细胞亚群与银屑病的发病及严重程度有关

2.1 CD40+B淋巴细胞在银屑病中的作用

尽管目前尚无证据表明CD40基因位于银屑病易感基因区域内[11]。但有研究者认为CD40和银屑病的严重程度有关[12]。有研究发现银屑病患者关节滑膜液内的B淋巴细胞高表达CD40[13]。Bishop等[14]则发现银屑病患者的角质形成细胞上表达大量CD40。上述研究结论均提示CD40可能参与了银屑病的发病机制。CD40是肿瘤坏死因子（tumer necrosis factor，TNF）受体超家族的一员，在包括B淋巴细胞在内的一系列免疫或非免疫细胞中表达[14]。研究发现在银屑病皮损内存在产生TNF和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）的树突状细胞（the TNF- and iNOS-producing dendritic cells，Tip-DC）对维持银屑病斑块的稳定性非常重要，而Tip-DC分泌CD40[15]。既往认为CD40信号途径能够激活及募集T淋巴细胞，并且促进炎症和角质形成细胞的活化，从而导致银屑病的发生[15]。

2.2 CD80+B淋巴细胞及CD86+B淋巴细胞在银屑病中的作用

Xiao等[16]在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中发现CD86在小鼠表皮内朗格汉斯细胞（Langerhans cells，LC）的表达较健康对照组明显增加。Armas-González等[13]则在银屑病患者关节的滑膜液中发现B淋巴细胞高表达CD86。CD86是B淋巴细胞表达的一种共刺激因子，CD19+CD86+说明B淋巴细胞处于活化状态[17]。研究发现银屑病患者外周血的CD19+CD86+B淋巴细胞表达分别与可诱导共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS+）滤泡辅助T淋巴细胞（follicular helper T cells，TFH）表达水平正相关，以及与ICOS+PD-1+TFH细胞的表达水平呈正相关，而TFH细胞在银屑病的发病中起了关键作用[18,19]。TFH细胞能够定位于B淋巴细胞滤泡，通过信号传导诱导B淋巴细胞的激活和分化，故有理由认为B淋巴细胞的活化状态可能参与了银屑病的发病。Berkowska等[20]研究发现表达人类IgE的B淋巴细胞会表达更多CD80及CD86，提示B淋巴细胞上CD80、CD86的表达可能和银屑病中IgE的作用相关。不仅如此，研究发现银屑病患者CD19+CD86+B淋巴细胞、ICOS+PD-1+TFH细胞、ICOS+TFH细胞在外周血中的表达和银屑病皮损面积和严重度评分（psoriasis area and severity index，PASI）均有显著正相关性[19]，提示CD19+CD86+B淋巴细胞可能与银屑病的严重程度相关。Jirapongsananuruk等[21]则认为CD80+B淋巴细胞、CD86+B淋巴细胞在银屑病患者PBMC中比例与其在健康人PBMC中比例无明显差异。而Lu等[6]的研究发现，不仅是CD19+CD86+B淋巴细胞，所有外周血CD19+B淋巴细胞在PBMC中的比例和某些类型的银屑病PASI评分呈显著正相关，包括寻常性银屑病的活动期、静止期，以及关节性银屑病，但与脓疱性银屑病的PASI评分呈负相关。进一步研究证实CD19+CD40+B淋巴细胞、CD19+CD80+B淋巴细胞、CD19+CD11b+B淋巴细胞、CD19+CD44+B淋巴细胞、CD19+CD86+B淋巴细胞、CD19+HLA-DR+B淋巴细胞等亚群均与寻常性银屑病活动期的PASI评分显著正相关，其中前三者的比例还与脓疱性银屑病PASI评分正相关，从而肯定了CD19+CD86+B淋巴细胞与疾病严重程度的关联，也提示可能存在更多的CD19+B淋巴细胞亚群在疾病的进展中起着促进或抑制的作用。

3 CD27+B淋巴细胞的表达异常提示银屑病可能影响B淋巴细胞的分化或成熟

CD27也是TNF受体超家族的一员，参与维持T淋巴细胞持久的细胞免疫功能，同时CD27也被认为是记忆B淋巴细胞的标志物之一[22]，参与活化B淋巴细胞、促进B淋巴细胞的分化以及参与维持浆细胞的功能[23-25]。Berkowska等[20]研究表明CD27+IgE+B淋巴细胞更多来源于淋巴结的生发中心，而CD27-IgE+B淋巴细胞则更可能在局部皮肤内分化成熟。有研究认为银屑病患者外周血CD19+IgD+CD27-的原始B淋巴细胞相比健康人群表达明显增多，而IgD+CD27+的转换前B淋巴细胞、IgD-CD27+转换后B淋巴细胞在循环中的表达则明显减少[19]。故综上所述可以推测，未活化B淋巴细胞过早地从骨髓或淋巴结入血来维持循环B淋巴细胞的数量，提示在银屑病的发病中可能存在B淋巴细胞分化或成熟障碍；同时也可以推测银屑病患者B淋巴细胞的分化更倾向于在局部皮肤中进行，提示存在着皮肤局部的发病机制。

但也有研究则指出银屑病患者皮损处CD27表达比正常皮肤或对照组皮肤中的CD27表达显著上升[23,26]，需要更多研究证实CD27+B淋巴细胞的功能。

4 B10细胞分泌的IL-10可能对银屑病的发病有抑制作用

Hayashi等[27]发现银屑病患者外周血中CD19+CD24hiCD38hi祖细胞（分泌IL-10的B淋巴细胞的祖细胞，人类B10祖细胞）相比健康对照组显著高表达，而B10细胞数量较健康人显著减少，故有观点认为IL-10能缓解银屑病的严重程度[28,29]。此外，相比于特应性皮炎、蕈样肉芽肿等疾病，健康人和银屑病患者的外周血和皮肤组织中IL10水平较低，在抗银屑病治疗后外周血IL-10水平又会逐渐增加，提示IL-10可能是银屑病的保护因子[28]。

有研究认为在疾病早期银屑病患者外周血B10细胞数量增加[6]。而Yanaba等[10]的研究发现在类银屑病小鼠模型中，外周血与淋巴结中的B10细胞数量明显增加，而脾脏B10细胞数量则下降。故推测在疾病后期B10细胞可能趋化至皮损区域，所以外周血B10细胞水平反而降低。上述研究结论提示B10细胞及其分泌的IL-10可能是在银屑病炎症刺激之后出现的，作用是抑制银屑病的发展。

另外，TNF家族B淋巴细胞激活因子（B cellactivating factor of the tumour necrosis factor family ，BAFF）与B淋巴细胞密切相关，参与了B淋巴细胞发生发展和生成免疫球蛋白。文献报道BAFF能促进B淋巴细胞生成IL-10[30]，同时血清BAFF和银屑病患者PASI评分呈正相关性[31]，提示BAFF亦和疾病严重程度相关。既往研究发现银屑病患者血清BAFF较正常人显著升高，而在使用免疫抑制剂治疗后BAFF较前显著下降[27]。

目前在银屑病的研究中尚无足够多证据支持B淋巴细胞与Th1/Th17通路之间存在相互作用，仅仅在其他种类的免疫性疾病研究中存在相关观点。Hickman-Brecks等[32]在关节炎的研究中认为Th17细胞参与了自身IgG抗体的产生。而Carter等[33]发现在胶原诱导性关节炎小鼠中，B10细胞的缺失能够加重疾病的严重程度，同时在IL-10-/-B细胞中Th1/Th17的表达明显增加，提示B10细胞通路可能与Th1/Th17通路相拮抗，间接支持了IL-10可能是银屑病保护因子的观点，但需要进一步在银屑病中开展相关研究。

5 小结与展望

目前关于银屑病发病及发展中B淋巴细胞作用的研究仍十分有限。通过本文综述可知，CD19+B淋巴细胞与银屑病的发生相关，但其在发病机制中的作用究竟是促进抑或是抑制仍有待进一步研究。CD40+B淋巴细胞、CD80+B淋巴细胞、CD86+B淋巴细胞可能促进银屑病的发生及发展，与严重程度呈正相关。CD27-B淋巴细胞及IL-10/B10细胞则可能对银屑病有保护作用。总之，仍有很多B淋巴细胞亚群与银屑病发病机制的关系尚无结论，需要更多研究支持。

【参 考 文 献】

[1] Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis [J]. J Invest Dermatol, 2009.129(6):1339-1350.

[2] Piskin G, Sylva-Steenland RM, Bos JD, et al. In vitro and in situ expression of IL-23 by keratinocytes in healthy skin and psoriasis lesions: enhanced expression in psoriatic skin [J]. J Immunol, 2006.176(3):1908-1915.

[3] Cai Y, Shen X, Ding C, et al. Pivotal role of dermal IL-17-producing gammadelta T cells in skin in fl ammation [J]. Immunity, 2011. 35(4):596-610.

[4] Anandarajah AP, Ritchlin CT. Pathogenesis of psoriatic arthritis [J].Curr Opin Rheumatol, 2004, 16(4):338-343.

[5] Mahmoud F, Abul H, al Saleh Q, et al. Elevated B-lymphocyte levels in lesional tissue of non-arthritic psoriasis [J]. J Dermatol, 1999.26(7):428-433.

[6] Lu J, Ding Y, Yi X, et al. CD19+B cell subsets in the peripheral blood and skin lesions of psoriasis patients and their correlations with disease severity [J]. Braz J Med Biol Res, 2016, 49(9):e5374.

[7] Gambichler T, Zhang Y, Hoxtermann S, et al. Natural killer cells and B lymphocytes in peripheral blood of patients with psoriasis [J]. Br J Dermatol, 2013, 168(4):894-896.

[8] Sjogren F, Ljunghusen O, Baas A, et al. Expression and function of beta 2 integrin CD11B/CD18 on leukocytes from patients with psoriasis [J]. Acta Derm Venereol, 1999, 79(2):105-110.

[9] Gambichler T, Scola N, Rotterdam S, et al. Monitoring peripheral blood CD4(+) intracellular adenosine triphosphate concentration in patients with psoriasis treated with fumaric acid esters [J]. Acta Derm Venereol, 2012, 92(4):364-366.

[10] Yanaba K, Kamata M, Ishiura N, et al. Regulatory B cells suppress imiquimod-induced, psoriasis-like skin inflammation [J].J Leukoc Biol, 2013, 94(4):563-573.

[11] Bowcock AM, Krueger JG. Getting under the skin: the immunogenetics of psoriasis [J]. Nat Rev Immunol, 2005, 5(9): 699-711.

[12] Peters AL, StunzLL, Bishop GA. CD40 and autoimmunity: the dark side of a great activator [J]. Semin Immunol, 2009, 21(5):293-300.

[13] Armas-González E1, Díaz-Martín A1, Domínguez-Luis MJ, et al.Differential antigen-presenting B cell phenotypes from synovial microenvironment of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis[J]. J Rheumatol, 2015, 42(10):1825-1834.

[14] Bishop GA, Moore CR, Xie P, et al. TRAF proteins in CD40 signaling [J]. Adv Exp Med Biol, 2007, 597:131-151.

[15] Lowes MA, Chamian F, Abello MV, et al. Increase in TNF-alpha and inducible nitric oxide synthase-expressing dendritic cells in psoriasis and reduction with efalizumab (anti-CD11a) [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(52):19057-19062.

[16] Xiao C, Zhu Z, Sun S, et al. Activation of Langerhans cells promotes the in fl ammation in imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis [J].J Dermatol Sci, 2017, 85(3):170-177.

[17] O'Neill SK, Cao Y, Hamel KM, et al. Expression of CD80/86 on B cells is essential for autoreactive T cell activation and the development of arthritis [J]. J Immunol, 2007, 179(8):5109-5116.

[18] Tangye SG, Ma CS, Brink R, et al. The good, the bad and the ugly-TFH cells in human health and disease [J]. Nat Rev Immunol, 2013,13(6):412-426.

[19] Niu J, Song Z, Yang X, et al. Increased circulating follicular helper T cells and activated B cells correlate with disease severity in patients with psoriasis [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015, 29(9):1791-1796.

[20] Berkowska MA, Heeringa JJ, Hajdarbegovic E, et al. Human IgE(+)B cells are derived from T cell-dependent and T cell-independent pathways [J]. J Allergy Clin Immunol, 2014, 134(3):688-697.

[21] Jirapongsananuruk O, Hofer MF, Trumble AE, et al. Enhanced expression of B7.2 (CD86) in patients with atopic dermatitis: a potential role in the modulation of IgE synthesis [J]. J Immunol,1998, 160(9):4622-4627.

[22] Agematsu K, Nagumo H. Yang FC, et al. B cell subpopulations separated by CD27 and crucial collaboration of CD27+B cells and helper T cells in immunoglobulin production [J]. Eur J Immunol,1997, 27(8):2073-2079.

[23] Sheng Y, Jin X, Xu J, et al. Sequencing-based approach identified three new susceptibility loci for psoriasis [J]. Nat Commun, 2014, 5:4331.

[24] Borst J, Hendriks J, Xiao Y. CD27 and CD70 in T cell and B cell activation [J]. Curr Opin Immunol, 2005, 17(3):275-281.

[25] Agematsu K, HokibaraS, Nagumo H, et al. Plasma cell generation from B-lymphocytes via CD27/CD70 interaction [J]. Leuk Lymphoma, 1999, 35(3-4):219-225.

[26] Gudjonsson JE, Ding J, Johnston A, et al. Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample: additional regulated genes and comparisons with in vitro models [J]. J Invest Dermatol, 2010,130(7):1829-1840.

[27] Hayashi M, Yanaba K, Umezawa Y, et al. IL-10-producing regulatory B cells are decreased in patients with psoriasis [J]. J Dermatol Sci,2016, 81(2):93-100.

[28] Asadullah K, Sterry W, Stephanek K, et al. IL-10 is a key cytokine in psoriasis. Proof of principle by IL-10 therapy: a new therapeutic approach [J].J Clin Invest, 1998, 101(4):783-794.

[29] Weiss E, Mamelak AJ, La Morgia S, et al. The role of interleukin 10 in the pathogenesis and potential treatment of skin diseases[J].J Am Acad Dermatol, 2004, 50(5):657-675.

[30] Saulep-Easton D, Vincent FB, Quah PS, et al. The BAFF receptor TACI controls IL-10 production by regulatory B cells and CLL B cells [J]. Leukemia, 2016, 30(1):163-172.

[31] Samoud-El Kissi S, Galai Y, Sghiri R, et al. BAFF is elevated in serum of patients with psoriasis: association with disease activity[J].Br J Dermatol, 2008, 159(3):765-768.

[32] Hickman-Brecks CL, Racz JL, Meyer DM, et al. Th17 cells can provide B cell help in autoantibody induced arthritis [J]. J Autoimmun, 2011, 36(1):65-75.

[33] Carter NA, Rosser EC, Mauri C. Interleukin-10 produced by B cells is crucial for the suppression of Th17/Th1 responses, induction of T regulatory type 1 cells and reduction of collagen-induced arthritis [J].Arthritis Res Ther, 2012, 14(1):R32.