AIM2在肿瘤中的研究进展

郝立肖 综述 张云艳 审校

AIM2在肿瘤中的研究进展

郝立肖1综述 张云艳2审校

黑色素瘤缺乏因子(Absent in melanoma 2，AIM2)，作为一种细胞内DNA感受器，能够感受到DNA病毒或细菌感染时释放到细胞浆的dsDNA，经ASC产生炎症复合体，进而活化Caspase-1，引起炎症因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌，或引起Pyroptosis样细胞死亡，因此AIM2在固有免疫应答中发挥重要作用。近年的研究显示，AIM2能影响肿瘤的发生与发展，在肝癌、乳腺癌中表现为抑癌因子，抑制肿瘤的进展；在宫颈癌、口腔鳞状细胞癌中却表现出致癌效应，促进肿瘤的发展。这些研究结果对恶性肿瘤的诊断及预后起到帮助作用。

AIM2；恶性肿瘤；炎症小体

黑色素瘤缺乏因子(Absent in melanoma 2，AIM2)是干扰素诱导的HIN-200蛋白家族中的一员，属于天然免疫系统，是人类的第一道防线，对外来细菌和病毒都有防御杀伤作用，具有免疫功能。除此之外，AIM2早期被视为抑癌基因[1]，在许多恶性肿瘤中，如肝癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等[2-7]，AIM2的表达存在不同程度的降低或缺失，促进肿瘤的发生，影响患者的预后；在肺腺癌、口腔鳞状细胞癌等恶性肿瘤中，AIM2却呈现过表达，表现其致癌作用。AIM2所表现出的抑癌、致癌的双重作用，有待进一步探讨，这对肿瘤的治疗和干预有十分重要的理论和实践意义。

1 AIM2的结构及免疫功能

人类的AIM2基因定位于1q22染色体，cDNA全长1 485碱基对[1]。AIM2蛋白由344个氨基酸构成，蛋白质分子量大小约为39 487 Da[1]。AIM2蛋白主要定位于细胞质，其N端含有热蛋白(pyrin)结构域(PYD)，C端是核苷酸/寡糖结合结构域。作为DNA感受器，AIM2在固有免疫防御中发挥重要作用。AIM2是一种模式识别受体(PRR)，具有特异性的识别抗原信号的功能，能够感受DNA病毒或细菌感染时释放到细胞浆的双链DNA，经PYD与接头蛋白ASC(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)结合，产生炎性复合体(AIM2-ASC-Pro-Caspase-l)，即AIM2炎性小体，进而活化胱天蛋白酶1(Caspase-1)，活化的Caspase-1可裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，从而导致炎症因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌，或引起Pyroptosis形式的细胞死亡[9]。AIM2炎症小体的激活在宿主抗感染免疫中发挥重要的功能，但其诱导的Pyroptosis样细胞死亡具有Caspase-1依赖性，其形态特征与细胞坏死相像，呈现胞膜破损、细胞肿胀破裂、局部的炎症反应；且其又不同于细胞坏死，这一过程伴随细胞核DNA片段化和核固缩[8]。AIM2是家族中唯一能够激活Caspase-1的成员[9]，所以AIM2对机体免疫防御起至关重要作用。AIM2炎症小体不仅在固有免疫细胞发生效应，在角质细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞也发挥一定的免疫效应[10-12]，这体现AIM2作用的广泛性。

2 AIM2与恶性肿瘤的研究

早期研究发现AIM2的过表达可逆转黑色素瘤的肿瘤表型，并可以抑制小鼠纤维原细胞的增殖[13-14]，因此最初被视为肿瘤抑制因子，其在子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌和结肠癌等多种肿瘤中都存在其失活或者突变。但是，AIM2在鼻咽癌[15-16]、口腔鳞状细胞癌[17]、肺腺癌[18]、宫颈癌[19]中却呈现高表达，AIM2在不同的肿瘤组织中的表达差异的不同，表明它可能具有在不同类型癌症中的独特的作用。因此，AIM2不仅有抑癌效应，同时又有致癌作用，现就AIM2在不同癌症中表达的特异性进行阐述。

2.1 AIM2与宫颈癌

宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅低于乳腺癌，位居第二位，在发展中国家也是导致女性死亡的主要原因之一[20]。HPV感染的宫颈癌患者，仅有1/3的女性能启动针对HPV病毒的固有免疫应答，在Narayan等[19]的报告中，RT-PCR结果显示，宫颈癌组织中存在多种异常表达基因，其中包括AIM2基因，其在正常宫颈组织中难以检测，但在宫颈癌组织中却出现过表达。并且宫颈癌组织与正常组织相比，免疫系统相关基因呈现出明显低甲基化状态，而AIM2是明显相关的基因之一[21]。在晚期宫颈癌中，高表达的HPV致癌基因E6、E7序贯性的激活免疫相关基因，从而导致AIM2基因启动子区域的去甲基化[21]。部分感染HPV病毒的女性，机体免疫系统因过早的激活DNA的去甲基化，从而避免进一步发展为肿瘤[21]。AIM2在宫颈癌中表达的意义尚未阐述明确，因此还需进一步试验确证AIM2与宫颈癌的关系及意义。

2.2 AIM2与乳腺癌

乳腺癌占全部癌症的25%，是最常见的恶性肿瘤之一，也是导致全球女性癌症死亡的主要原因，比例高达15%[22]。干扰素能通过调节人体免疫系统从而抑制癌细胞生长，其抗癌作用主要与干扰素诱导的蛋白有关[23]，AIM2是干扰素诱导蛋白，并且含有HIN-200，而HIN-200有抑制细胞周期和抑制肿瘤生长的能力[24]。研究证明[4]，AIM2能抑制乳腺癌细胞增殖，并诱导其凋亡，因此AIM2在乳腺癌中发挥其抑癌效应。Liu等[5]的研究结果显示，AIM2可抑制细胞增殖，大量表达后又可促进细胞凋亡：AIM2诱导表达后能够导致细胞色素C由线粒体释放到胞浆，通过影响线粒体进而促进细胞凋亡，并且AIM2过表达能够抑制抗调亡蛋白Bcl-xl的表达，同时增加凋亡前体蛋白Bax的表达，诱导DNA修复蛋白PARP的裂解，从而导致乳腺癌细胞发生调亡，发挥其抑制乳腺癌进展的生物效应。这为乳腺癌的早期治疗提供了一定依据。

2.3 AIM2与原发性肝细胞癌(HCC)

肝癌是一种与慢性炎症和免疫失调相关的恶性肿瘤，研究发现，AIM2能够抑制肝癌的进展，表现抑癌效应[2]。AIM2在肝癌中表达显著下调，并与肝癌的肿瘤大小、TNM分期、病理分级及转移等恶性进程的相关指标呈显著负相关，而AIM2过表达能够诱导肝癌细胞Pyroptosis形式的细胞死亡[2]。Ma等[2]研究结果显示，AIM2可抑制肝癌恶性生物学行为，包括细胞增殖、克隆以及迁移、侵袭能力；其次，AIM2过表达可激活AIM2炎症小体的形成，诱导肝癌细胞Pyroptosis形式的细胞死亡，经LDH释放实验结果证明，AIM2的过表达能够促进炎症小体的形成，并进一步诱导细胞死亡，相反，加入炎症小体抑制剂，抑制炎症小体的形成，AIM2对肝癌细胞抑癌效应被有效逆转；此外，AIM2通过抑制mTOR-S6Kl信号通路抑制肝细胞肝癌的进展。目前研究显示[25]，mTOR通路参与HCC的发生与进展，67%HCC肿瘤组织中mTOR分子过度表达，40%～45%肝癌患者中mTOR信号通路存在过度活化。实验结果表明[2]，在AIM2过表达的细胞模型中，包括p-mTOR、p-S6K1、p-S6及p-4E-BP1等mTOR-S6K1信号通路分子的相关分子磷酸化水平均显著降低；并且信号通路的下游分子HIF-1α的表达水平也显著降低；以上结果证明AIM2通过抑制mTOR-S6Kl信号通路对HCC发挥抑癌效应。因此，AIM2可在肝细胞肝癌的分子靶向治疗中发挥重要作用。

2.4 AIM2与口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinomas，OSCC)

尽管AIM2被视为肿瘤抑制因子，但AIM2能促进OSCC肿瘤细胞的生长和防止肿瘤细胞凋亡[17]。实验使用半定量和定量实时PCR，结果显示，与正常口腔细胞相比，AIM2在口腔鳞癌患者和口腔鳞癌细胞系的标本中显著高表达(P<0.05)；另外，OSCC中有转移组相对于无转移组AIM2的表达水平明显增高(P<0.05)；且高表达的AIM2可通过阻止口腔鳞癌细胞凋亡而增强癌细胞生存能力[17]。除此之外，dsDNA不能诱发OSCC中AIM2炎症小体的形成，因此不能发挥AIM2炎症小体引起的细胞死亡作用；AIM2可以提高IκBα激酶活性和促进对IκBα和NF-κB活化降解，从而加快OSCC中癌细胞生长的速度[17]。综合以上结果，AIM2不仅可以使癌细胞生长加速、增强癌细胞生存能力，还能抑制OSCC中癌细胞的死亡，从而导致OSCC的发生、发展与转移。

2.5 AIM2与其他

研究表明[16]，与相邻的正常鼻咽黏膜组织相比，AIM2在EVB病毒相关的鼻咽癌组织中高表达，并且其表达水平与患者的生存时间相关，上调AIM2的表达，可改善鼻咽癌患者无病生存率和无复发生存时间。在鼻咽癌患者的治疗中，放疗可进一步激活肿瘤炎症小体，导致中性粒细胞的募集和肿瘤介导的IL-1β的分泌，进而通过宿主反应抑制肿瘤生长，提高患者生存，有助于肿瘤的局部控制[16]。因此，AIM2被认为是癌症免疫治疗的关键成员，是鼻咽癌肿瘤治疗的新靶点。

放射性肺炎是肺癌放射治疗后，在放射野内正常肺组织收到损伤引起的炎症反应，是肺癌放射治疗最常见的并发症，并直接影响肺癌的放射治疗进程。在放射治疗过程中，射线可与细胞内的结构发生作用，损伤细胞DNA，从而诱导细胞凋亡、有丝分裂死亡、自噬、坏死和衰老从而导致细胞死亡。实验[26]采用人白血病单核细胞(THP1细胞)，体外对其进行放射线照射，模拟放疗过程，进而诱发放射性肺炎，结果显示人白血病单核细胞经不同剂量的X线照射后，AIM2基因在mRNA和蛋白水平都明显上调，说明放射线促进AIM2在基因和蛋白水平的表达；并且Caspase-1催化活性增强；除此外，THP1细胞培养基上清中IL-1β分泌增多。这一研究揭示了THP1细胞细胞经过X线照射后，AIM2的mRNA和蛋白水平、Caspase-1的催化活性和IL-1β的水平都发生变化，即表达增高、活性增强、释放增多，放射线照射后产生的变化证实了X线照射THP1细胞后，可活化AIM2炎症小体的组成部分，这一结果可作为解释放射性肺炎发生的机制之一。因此，X线照射可活化THP1细胞中AIM2炎症小体，从而调节机体的免疫系统，由此可见AIM2可能作为干预放射性肺炎的靶点。

3 小结与展望

目前，AIM2是公认的肿瘤相关因子，已成为肿瘤界研究的重点，同时AIM2作为细胞质双链DNA感应蛋白，阐明其参与固有免疫应答及其初步作用分子机制，对于相关疾病的治疗具有非常重要价值。AIM2对肿瘤的进展起到一定调控作用，既表现抑制某些特定肿瘤的进展，又在其他的恶性肿瘤中展现其致癌效应。AIM2仅在几种癌症中研究明确，因此需要我们进一步研究AIM2在其他癌种的表达机制及临床意义，以发现更多的功能和机理，这对肿瘤的治疗和预后干预有深远的科学价值及临床意义。

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(收稿：2016-12-06)

Research progress of AIM2 in tumor

HAOLixiao1，ZHANGYunyan2

1.Harbin Medical University，Harbin 150086，China；2.Department of Gynecological Radiotherapy，The Cancer Hospital of Harbin Medical University

Absent in melanoma 2(AIM2)，as a cytoplasmic DNA sensor，can perceive the cytoplasmic dsDNA which released by the cells infected with DNA virus or bacteria.AIM2 will be raised by Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD to produce inflammation complex，activate of Caspase-1，promote the maturation，and secretion of IL-1β and IL-18，or lead to pyroptosis.AIM2 plays an importation role in initiating immunity.Recent research shows that AIM2 has an influence on the occurrence and progress in tumor，it acts as a tumor suppressor and inhibits tumor progression in liver and breast carcinoma；However，AIM2 shows the carcinogenic effect of promoting tumor development on cervical carcinoma and oral squamous cell carcinoma.These results contribute to the diagnosis and prognosis of malignant tumor.

AIM2；Malignant tumor；Inflammasome

1.哈尔滨医科大学(哈尔滨 150086)；2.哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

郝立肖，女，(1989-)，硕士研究生，从事宫颈癌放疗增敏的研究。

张云艳，E-mail：Zhangyunyan-1972@163.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.02.016