肝肺综合征研究进展

何金丹，杜洪印，沈中阳（. 天津医科大学一中心临床学院，天津 009 ； . 天津市第一中心医院麻醉科，天津 009；. 天津市第一中心医院器官移植中心，天津市器官移植临床医学研究中心，天津 009）

肝肺综合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）是慢性肝脏疾病引起广泛的肺部血管扩张，氧合功能障碍，引起低氧血症为主的相关临床症状和一系列病理生理改变。1977年Kennedy等［1］报道了l例酒精性肝病患者门体静脉分流后出现呼吸困难和低氧血症，提出了HPS的概念。直到1988年Eriksoh将肝硬化患者伴有肺内分流和肺内灌注障碍发生的低氧血症命名为“肝肺综合征”，确定了临床HPS的诊断。本文将对肝肺综合征的发病率、病因、病理生理改变、发病机制、临床表现、诊断和治疗方面进行综述。

1 发病率

HPS是严重肝脏疾病使肺内血管扩张（intrapulmonaryvascular dilations，IPVD） 和 动 静 脉 分流导致气体交换异常引起的以低氧血症及相关症状和体征为临床表现的综合征，简称肝病、肺血管扩张和低氧血症三联征。其中动脉氧分压（PaO2）＜70 mmHg是确诊HPS的主要依据。终末期肝脏疾病成人患者HPS的发病率为4%～47%［2］，儿童患者的发病率为9%～20%［3］。

2 病 因

HPS常见于肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、坏死后肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、非硬化性门脉高压（门静脉血栓、先天性肝纤维变性及Budd-Chiari综合征）、急慢性肝炎、α-抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson病和酪氨酸血症等。各种原因所致的肝硬化是HPS最常见的病因，而非硬化性门脉高压甚至急慢性肝炎中也有HPS的报道，表明肝病病因与进展并不是HPS发生的必需因素，HPS患者肺病变的发生或许是肝功能不全引起全身血液循环障碍在肺部的表现［4-5］。

3 病理生理改变

3.1 肺血管扩张：虽然HPS原发病表现不一，但IPVD是HPS共同的病理生理过程，主要表现为弥漫性毛细血管扩张，动静脉交通支形成，正常的肺毛细血管径由8～15 μm扩张至15～500 μm。一些HPS患者可建立食管-冠状动脉门静脉系统与肺循环系统的肺外静脉交通支。部分HPS患者肺内动脉高压，可能与肺血管扩张及动静脉分流使肺内血容量增加，门-肺静脉分流使肺淤血或肺栓塞有关。HPS患者大多处于循环高动力状态，心排出量增加、肺血管阻力降低而肺动脉压正常或升高。

3.2 肺血管扩张发生机制：目前研究表明，IPVD的形成与多种血管活性物质有关［6］，如一氧化氮（NO）、内皮素（endothelin，ET）、心房利钠肽、P物质、前列腺素、雌激素、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等未经肝脏代谢进入体循环造成肺血管扩张。研究报道显示，HPS患者呼出气中NO含量升高，而这些患者接受肝移植后NO恢复正常［7］。研究表明，肺内皮细胞性和诱导型一氧化氮合酶（eNOS 和 iNOS）活性增高诱导肺产生过多的NO，使肺血管异常扩张导致HPS的发生［8］。研究还发现，肝脏产生的ET-1未经肝脏代谢释放入血，在肺部通过内皮素B受体（ETB受体）诱导肺血管内皮NO合酶（eNOS）表达增高，引起NO增高性肺血管扩张［9］。给HPS大鼠注射选择性ETB受体拮抗剂，发现eNOS表达降低，HPS症状改善。Sztrymf等［10］认为发生HPS时肝脏功能障碍使肠道细菌内毒素清除障碍导致内毒素血症，肺血管内巨噬细胞激活，产生促炎因子如TNF-α，激活iNOS使NO生成增加，给HPS大鼠注射肠道清除剂诺氟沙星，大鼠HPS症状减轻。

还有研究显示，对肝功能不全并发HPS的患者使用NO抑制剂后，患者的低氧血症并未得到纠正，提示肺血管扩张存在其他机制。Arguedas等［11］研究发现，HPS患者动脉碳氧血红蛋白含量升高，血红素氧合酶-1（hemeoxygenase，HO-1）降解血红素催化产生CO，在HPS动物模型中抑制HO-1，可以改善HPS。

通过建立类似人HPS生理过程的大鼠胆总管结扎的动物模型，研究血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）介导的血管生成，提示血管生成是HPS发生的另一重要机制［12］。肺内单核巨噬细胞和内皮细胞的环状趋化因子配体-1（CX3CL1）和趋化因子受体-1 （CX3CR1）表达水平增高，CX3CL1通过CX3CR1调节巨噬细胞聚集、VEGF-A 激活，促进血管生成［13］。Lee等［14］发现 VEGF-A 通过激活 PI3K/eNOS信号通路调节巨噬细胞和内皮细胞增殖活化，催化NO的产生，调节正常和病理性血管生成。此外，ET-1诱导CX3CL1/CX3CR1 mRNA和蛋白质的表达增加，说明与ET-1与巨噬细胞聚集及血管生成相关［15］。

4 发病机制

发生HPS时肺血管扩张，肺毛细血管径由8～ 15 μm 扩张至 15 ～ 500 μm 导致肺通气 /血流（VA/Q）失调、动脉氧合功能障碍及弥散功能障碍。

4.1 通气/血流（VA/Q）失调：① 肺内动静脉解剖分流（VA/Q=0）：慢性肝病患者肺动静脉间存在直接的交通支，甚至比扩张的毛细血管更多，血液流经肺时通过这些交通支以致这些血液未得到充分的氧合，这种低氧血症通常吸氧无法纠正；② 肺内功能性分流（VA/Q＜0.8）：IPVD是功能性分流的解剖学基础。血管扩张使血流量明显增加，VA/Q下降，血流未得到充分氧合而血氧降低。功能性分流导致的低氧血症为体位性缺氧，直立位时，重力作用导致肺下部血流增加，肺泡通气未相应增加导致通气/血流更低;③ HPS患者高排低阻的高循环动力状态使血液快速通过肺毛细血管床，氧合时间短，血液未能充分氧合;④ 肺外分流：门-肺静脉分流，门静脉血液经食管静脉至冠状静脉汇入肺静脉；⑤ 肺动脉高压：肺内外动-静脉分流，门-肺静脉分流等肝-肺之间复杂的血管网及慢性肝脏病的高循环动力状态使HPS患者最终发展为肺动脉高压。

4.2 氧合功能障碍：肺内外解剖和功能性分流使动脉氧合功能障碍，出现缺氧表现如低氧血症、发绀、胸闷及杵状指等。

4.3 弥散障碍：肺血管扩张、肺间质水肿、肺纤维化等使呼吸膜厚度增加，肺泡与血红蛋白弥散距离增大。

5 临床症状和体征

HPS临床表现包括慢性肝病和呼吸系统两方面症状。

5.1 肝脏疾病的临床表现：恶心、 厌食油腻、食欲差；肝病面容、乏力易疲劳；肝脏肿大，门静脉高压，肝功能异常、蜘蛛纸及肝掌、消化道出血、腹腔积液、腹壁或食管静脉曲张。研究表明，HPS的发生与肝病病因和程度无直接相关性，与食管静脉曲张和蜘蛛痣密切相关［16］。

5.2 呼吸系统的临床表现：最常见及特征性表现是直立位呼吸困难、低氧血症，肺基底部血管扩张使肺部分流异常所致。早期多无明显肺部症状，起病缓慢，随病情发展出现胸闷、气促、发绀、呼吸困难及低氧血症，活动后或直立位加重。长期缺氧者可见肺性骨关节病及杵状指等。缺氧严重者可引起脑水肿、晕厥，并加重肝脏损害，使肝病进一步发展恶化。晚期患者静息状态即出现呼吸困难。

5.3 多数HPS患者肝病程度分级为Child C级，肝功能指标丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等与HPS严重程度无明显相关。

6 肝肺综合征的诊断

6.1 诊断标准：① 存在慢性肝病 （慢性活动性肝炎、Budd-Chiari综合征、酒精性肝硬化、坏死后肝硬化、原发性胆汁性肝硬化等），有或无门静脉高压和严重肝功能障碍；② 除外原发性心肺疾病，可行99TCm-MAA肺外静脉放射性同位素标记物扫描或超声心动图检查确诊有无HPS；③ 有直立位低氧血症〔PaO2＜70 mmHg（1mmg=0.133 kPa）〕或肺泡 -动脉氧分压差〔P（A-a）O2〕大于15 mmHg和 64岁者〔P（A-a）O2〕＞ 20 mmHg、发绀、气短、伴或不伴平卧呼吸；④ 肺气体交换异常，有或无低氧血症，但〔P（A-a）O2〕增高，超过15 mmHg；⑤ 经99TCm-MAA肺外静脉放射性同位素标记物扫描或对比增强超声心动图阳性证实肺内血管扩张，尤其是肺基底部。

6.2 实验室检查：① 动脉血气分析：最近研究表明，脉搏血氧测定仰卧位和直立位氧饱和度的差异是判断肺氧合障碍简单、无创的方法。脉搏血氧测定氧饱和度＜96%患者的敏感度为100%，特异度为88%［17］。PaO2＜ 70 mmHg、氧合指数＜ 300 mmHg，〔P（A-a）O2〕＞15 mmHg。血气分析还可以鉴别肺内解剖分流和功能性分流（VA/Q失调）；② 肺功能检查（pulmonary function test， PFTs）：HPS 患者肺弥散能力正常到严重障碍;③ 胸部X线检查：正常或伴有肺间质结节状阴影；④ 胸部CT检查：广泛的肺内血管扩张，提示HPS诊断。高分辨CT可以排除其他疾病所致的肺纤维化引起的低氧血症，提示肺血管扩张;⑤ 肺动脉造影：有创检查，主要适用于HPS分型或鉴别肺动脉高压及肺栓塞的患者。通过血管造影肺血管扩张状态和患者纯氧治疗把HPS分为两种类型。Ⅰ型较为多见，表现为弥漫性“蜘蛛样”或“海绵状”肺血管扩张，肺内功能性分流，吸入纯氧低氧血症可明显缓解，肝移植预后较好；Ⅱ型少见，表现为散在的血管畸形或交通支，孤立的动-静脉分流，常伴严重的低氧血症，吸入纯氧低氧血症不能缓解；⑥ 99锝白蛋白大聚体（99Tcm-MAA） 动态肺灌注显像：正常情况下静脉注射的99Tcm-MAA（直径＞20 μm）积聚在肺毛细血管床（直径＜8～15μm）处。HPS时放射性核素检测到99Tcm-MAA通过扩张的肺毛细血管床聚积于肺外器官，如脑肾肝等。此法为侵入性检查，可对肺内分流进行量化；⑦ 超声心动图：该技术是诊断肺内血管扩张的金标准。较MAA检查相比更敏感且能分辨心脏和肺内血管分流，也可判断肺动脉高压。把生理盐水或吲哚氰绿震荡形成的微泡沫（直径＞10 μm）注射到外周静脉。在正常人体内这种微泡沫由体循环回流右心进入肺循环时在肺毛细血管床（直径＜8～15 μm）被肺泡所吸收而不进入左心。在HPS患者体内，微泡沫通过扩张的肺毛细血管床或动静脉分流回流入右房后经过3～6个心脏周期即出现在左心房，在超声心动图显示云雾状阴影。此种方法比PaO2更灵敏可靠，可早期发现肺血管扩张。如微泡沫进入右房后立即显现在左心则提示房间隔缺损。

7 治 疗

7.1 肝移植：随着对HPS的深入研究，肝移植手术技术及围术期器官保护技术的不断提高，HPS患者进行肝移植后疗效确切，逐渐成为治疗HPS唯一有效的手段。研究报道显示，HPS患者接受肝移植后80%的患者HPS症状完全缓解［18］，但氧合作用恢复缓慢，一般需要6～12个月甚至更久［19］，HPS患者肝移植术后病死率为16%～38%。HPS患者的主要死因是肝脏疾病引起的消化道大出血、肾功能衰竭以及脓毒血症而不是肺部疾病［20］。若肝移植术前PaO2≤50 mmHg或99Tcm-MAA肺分流≥20%，则患者术后病死率更高［21］。研究结果显示，4%以上的HPS患者并肺动脉高压发生率，肺动脉高压患者肝移植术后病死率较单纯HPS患者高［22］。还有研究认为尸肝移植（deceased donor liver transplantation，DDLT）和活体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT） 后者的临床疗效更好［23］。在等待肝移植过程中，重度HPS患者 （PaO2≤60 mmHg）可优先于终末期肝病评分（model for end-stage liver diease，MELD）选择肝移植，从而提高HPS患者的总体生存率［24］。

7.2 吸氧及高压氧舱治疗：氧疗可以增加肺泡内氧分压和浓度，有助于提高通气/血流，改善功能性分流。肺血管造影HPSⅠ型患者氧疗的效果较好，而Ⅱ型患者氧疗后低氧血症仍无法有效改善，与肺内动静脉短路真性分流有关。

7.3 栓塞治疗：适用于HPSⅡ型患者，通过“圈状栓塞术”治疗孤立的肺动静脉交通支，改善HPS患者的低氧血症。

7.4 经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）：TIPS可以改善患者的氧合功能，提高PaO2和肺泡动脉氧分压，使呼吸困难的症状好转，但是TIPS可能加重高循环动力状态使血管扩张、动静脉分流及低氧血症加重造成HPS恶化。

7.5 药物治疗：目前认为HPS的发病机制与NO及CO导致肺血管扩张和血管再生有关，药物作用靶点主要集中在这些信号通路，但是尚无确切治疗HPS的药物。普萘洛尔、生长抑素类似物、环氧酶抑制剂、血管加压素、烯丙哌三嗪、雌激素拮抗剂、糖皮质激素、亚甲蓝、L-NAME、抗菌药物、化疗药、血浆置换等均无肯定疗效。研究发现，NO拮抗剂或NO合酶抑制剂（亚甲蓝/L-NAME）可以抑制NO的产生，收缩肺血管增加血管阻力，减轻HPS患者的低氧血症和肺血管扩张，但其临床应用仍需更多研究［25］。研究显示，非特异性磷酸二酯酶抑制己酮可可碱抑制iNOS，降低NO产生及减轻血管再生，但也有人持不同意见，认为该药并没有治疗效果反而不良反应较大［26］。而高君等［27］的研究认为吡咯醛二硫氨基甲酸（pynolidine dithiocarbamate，PDTC）通过抑制HPS大鼠肺血管内巨噬细胞中NF-κB活性，降低iNOS表达，从而减轻HPS。近几年，有研究报道表明，大蒜能减少NO生成，对HPS有一定的疗效，用大蒜治疗HPS患者后，患者的动脉氧分压明显提高，但其确切疗效仍需进一步研究［28］。Chang等［29］的研究显示，用在HPS鼠体内外用索拉菲尼可以抑制VEGFR1和VEGFR2的表达及抑制血管再生，提高气体交换、减少肺内分流而减轻HPS。

综上所述，HPS是慢性肝病引起的肺部疾病，临床症状主要表现为低氧血症等缺氧症状，常可导致组织缺氧，进一步恶化肝脏功能，目前尚无有效的内科治疗，肝移植手术有确切疗效，可使病情得到部分缓解或治愈［30］。HPS的发病机制，推测与慢性肝病引起的体内多种细胞因子释放导致肺血管扩张和血管生成有关。因此，我们仍需进一步了解HPS的发生、发展过程、检查诊断和治疗措施，不断提高患者的生存率。