易感基因BRCA1、BRCA2与遗传性卵巢癌

张 熙，赵 烨，蒋文娟，魏红霞，段育任

（1.山西医科大学/第一临床医学院，山西 太原 030000；2.山西医科大学/第一医院，山西 太原 030001）

抑癌基因的变异与恶性肿瘤的发病有着很强的相关性，若抑癌基因出现了突变或缺失的情况，恶性肿瘤发生的风险就会变大。在遗传性卵巢癌的实验研究中，许多学者陆续发现了一些与遗传性卵巢癌存在着密切关系的抑癌基因，截止至今BRCA1，BRCA2，ATM，P53等基因被大多数学者认可。其中，BRCA1，BRCA2这两个基因与遗传性卵巢癌的联系更为紧密。有研究资料表明，超过90%罹患遗传性乳腺癌或卵巢癌的患者携带BRCA1/2突变基因，其中约48%的遗传性卵巢癌患者携带BRCA1突变基因，27%的患者出现了BRCA2基因的突变[1]。移码突变、无义突变、剪切位点突变是BRCAs基因常见的突变类型，突变发生之后，可导致蛋白质合成的截断，使BRCAs蛋白失去对DNA损伤进行修复的功能，使细胞周期失控，从而向恶性肿瘤发展。由此可见，监测体内BRCAs的突变情况，对遗传性卵巢癌的早期筛查具有重要意义。

1 BRCA1与遗传性卵巢癌

BRCA1基因是肿瘤抑制基因，主要表达在乳腺、卵巢等组织中。通过NAROD等人的家族系谱基因分析调查显示这些与家族性乳腺癌-卵巢癌发病相关的基因定位于17号染色体的长臂上。MIKI等人通过定位克隆法最终完成了BRCA1基因的定位克隆，实验显示BRCA1抑癌基因全长80kb，有22个编码外显子，2个非编码外显子，其所编码蛋白质可含1863个氨基酸。BRCA1是抑癌基因，可编码合成抑癌蛋白，抑癌蛋白可抑制肿瘤的生长[2]。BRCA1基因以常染色体显性遗传方式影响后代的遗传性卵巢癌易感性。如果该个体配子的BRCA1的等位基因突变，该个体后代则一定患遗传性卵巢癌；如果体细胞的BRCA1的等位基因突变，则个体患遗传性卵巢癌的几率显著增大。INGHAM等人综合分析多个遗传性卵巢癌家族群体数据，结果发现BRCA1基因突变家族的女性患卵巢癌的风险比普通人群增加了50倍[3]。由此可知：遗传性卵巢癌的发病与抑癌基因BRCA1突变密切相关，如抑癌基因BRCA1发生突变，可增加遗传性卵巢癌的发病率。

2 BRCA2与遗传性卵巢癌

经研究发现，BRCA2基因的突变也与遗传性卵巢癌的发生密切相关。BRCA2基因位于13号染色体长臂，基因全长70kb，可转录生成11385bp的mRNA，编码生成3418个氨基酸。最初由Wooster于1995年定位，Tovtigian等在1996首次克隆成功。BRCA2基因编码生成的蛋白质可作用于DNA双链断裂同源重组修复。BRCA2基因的突变通常是基因中少量DNA碱基对的插入或缺失。由于发生了基因突变，其所对应的蛋白质产物也是异常的，无法正常地发挥其生物学效应。研究人员认为，有缺陷的BRCA2蛋白无法修复基因组中产生的DNA损伤。BRCA2是通过BRC序列发挥修复受损DNA的作用，BRC序列是位于BRCA2外显子11编码区的8个重复序列。BRCA2的C末端对肿瘤有抑制作用，第3个外显子的氨基酸序列与与BRCA2基因调节DNA转录的活性有关[4]。

遗传性卵巢癌的发生被证实与BRCA2的突变密切相关。有研究表明，若个体乳腺或卵巢组织的BRCA2基因发生突变，则患者罹患乳腺癌的风险是50%～85%，罹患卵巢癌的风险是14%～27%[5-6]。有学者研究发现不同种族和来自不同地区的患者BRCA2基因突变率及外显率差异非常明显，差异的原因与不同的遗传背景以及患者入选标准有关。

3 筛查策略

遗传性卵巢癌的筛查首先进行风险评定，为节约资源、提高效率首先从具有家族史的人群入手。评估结果呈高危的人群，需进行遗传咨询，讨论后续是否进行基因检测，以及检验可能出现的结果。

3.1 风险评定

遗传性卵巢癌的风险评定以家族史，先证者的疾病信息为基础，通过风险评估模型和评分系统，估测个体或家系BRCA基因突变率以及罹患卵巢癌的风险。近期研究者提出BOADICEA、BRCAPRO、IBIS、Myriad prevalence tables 和Manchester scoring system等模型，可用于该项风险评估[7]。

3.2 基因检测

针对已知肿瘤患者进行基因分析找到相关突变基因，可定向分析该家系成员的基因位点。运用PCR技术，基因探针杂交技术，直接测序法，结合变性高效液相色谱等技术检测BRCA基因突变情况。若存在基因突变，则应及时采取干预措施[8]。

4 干预措施

首先加强监测，做到早发现早诊断早治疗。高危人群自25岁后，可以选择每半年进行1次盆腔查体，阴道超声联合血清CA125水平或者乳腺摄片检查。针对高危人群最有效的预防措施是在生育后行卵巢切除术，并且切除两侧输卵管及临近的腹膜以避免相应部位原发癌的产生；育龄期妇女口服避孕药可在保存生育功能的基础上预防卵巢癌，且发病率的降低程度与服药年限成正相关[9]。

对于遗传性卵巢癌患者可使用顺铂、卡铂等化疗药物，针对基因缺陷细胞靶向治疗可提高其对化疗药物的敏感性。此外，有家族史或携带突变基因的孕妇可通过孕期绒毛活检或羊水评估，查看胎儿是否携带致病基因，及时终止妊娠，可阻断致病基因传代[10]。

5 结 语

遗传因素是卵巢癌的发病的一大重要原因，遗传性卵巢癌的发生具有家族聚集性。其发病初期的诊断难度较大，大多数患者（约65%～70%）在确诊时已处于癌症晚期。在早期筛查和预防中，BRCA1和BRCA2基因突变的检测具有非常重要的临床意义，对有遗传家族史的女性可进行基因突变的检查。当家族史暗示BRCA1或BRCA2基因突变时，那么其他家庭成员需要考虑遗传咨询，以了解潜在的风险。相关医务工作者也可对高危人群加强遗传咨询和基因检测，帮助她们及早进行预防治疗，选择适合自身状况的防癌方案，争取尽早治疗从而降低遗传性卵巢癌的发病率和死亡率。

参考文献

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